Учебная работа. Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири

Практическая значимость:

Приобретенные результаты исследования полиморфизма генов-кандидатов туберкулеза представляются необходимыми для формирования представлений о связи особенностей генофондных характеристик популяции с закономерностями распространения этого заразного работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), разрешают поглубже просочиться в фундаментальные механизмы иммунитета и патологии ТБ. Сведения о вкладе полиморфизма исследованных генетических маркеров в формирование вариабельности подверженности к этому заболеванию, также в определение различий клинических проявлений причин в появлении и развитии туберкулеза

Туберкулез известен с глубочайшей древности. О этом свидетельствуют бессчетные литературные данные и исторические факты. Научные материалы палеонтологов указывают на старый возраст микобактериальной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). На костях древнеегипетских мумий эры бронзы удалось найти несколько безусловных туберкулезных поражений. Большая награда в этом принадлежит британскому исследователю Арманду Рафферу (1921) [Холмовская М.Б., 1997].

Некие признаки легочной чахотки описаны в египетских папирусах, а так же в произведениях древних китайских ученых и в священных книжках индусов [Хоменко А.Г., 1990]. Уже в те времена исследователи пробовали разъяснить вопросец, который заинтересовывал почти всех. Почему некие люди наиболее подвержены туберкулезу, чем остальные?

Решалась эта неувязка разными учеными по-разному, зависимо от уровня познаний в тот либо другой период людской истории. Гиппократ, а так же его современники считали туберкулез наследной заболеванием: «Некие — наиболее устойчивы в болезнях, остальные совсем не способны им противостоять. Как от родителей эпилептиков появляются дети-эпилептики, так от чахоточных появляются детки предрасположенные к чахотке» [Цит. по Рабухин А.Е., 1959].

Но уже в те времена высказывалась идея о заразности легочной чахотки. Так в Персии, по свидетельству Геродонта, обычно изолировали не только лишь «прокаженных, да и чахоточных и золотушных» нездоровых, воспрещали им оставаться в городках и поддерживать какую-либо связь с окружающим популяцией [Рабухин А.Е., 1948].

С открытием возбудителя туберкулеза роль наследственности при всем этом заболевании практически закончила признаваться. В течение долгого времени во фтизиатрии основное внимание уделялось исследованию возбудителя время общепризнанно, что этиологическим фактором туберкулеза являются микобактерии туберкулеза (МБТ). Туберкулез — заразное работоспособности, которое различается в большей степени приобретенным течением разных клинических форм, своеобразием специфичных иммунологических и морфологических проявлений. Но проникновение в организм возбудителя туберкулеза является нужным, но недостающим условием для развития заболевания. В патогенезе туберкулеза немаловажную роль играют так именуемые содействующие причины. К таковым факторам относят некие характеристики макроорганизма (пол, возраст, сопутствующие заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), общая реактивность организма и т.д.), вирулентность микобактерии туберкулеза и массивность инфицирования, также действие наружной среды (неблагоприятная микросоциальная среда, социально-гигиенические причины и маленький экономический уровень жизни), при котором происходит инфицирование. Время от времени роль сопутствующих причин в этиологии туберкулеза выступает на 1-ое пространство [Давыдовский И.В., 1962].

Непременно, что семейное скопление туберкулеза обосновано общностью внешнесредовых причин, воздействующих на всякого члена семьи. Но даже в критериях тесноватого домашнего контакта с бактериовыделителем не все члены семьи заболевают туберкулезом. Если проследить историю взаимодействия людской популяции с возбудителями заразных заболеваний, то можно увидеть, что эпидемии особо небезопасных болезней не заканчивались полным вымиранием. Выживали индивиды — может быть, носители определенных генетических систем, имеющих отношение к сопротивляемости подходящим инфекциям [Хоменко А.Г., 1990].

Туберкулез различается клиническим полиморфизмом, что проявляется разными формами работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) — от малых с бессимптомным течением до широких деструктивных действий в легких с выраженной медицинской картиной, также наличием туберкулезного процесса различной локализации в остальных органах [Пузик В.И. и др., 1973]. По-видимому, предпосылки такового контраста проявлений туберкулеза могут определяться не только лишь неблагоприятным сочетанием наружных причин, да и внутренними, наследными причинами.

Степень воздействия наследных причин на появление и течение работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности).

Чувствительность к туберкулезу у различных видов звериных значительно варьирует: от прирожденной резистентности крыс, до последней подверженности у морских свинок. Не считая того, есть внутривидовые отличия в подверженности к данному заболеванию [Гамалея Н.Ф., 1939; Авербах М.М. и др., 1980; Сабадаш Е.В. и др., 2002].

Аналогичным образом людская популяция проявляет прирожденную относительную резистентность к туберкулезу [Апт А.С. и др., 1982; Авербах М.М. и др., 1982; Мороз А.М., 1984]. Благодаря этому заболевает только малая часть инфицированных МБТ, в то время как по данным ВОЗ инфицируется фактически любой 3-ий обитатель планетки. Схожая избирательность свидетельствует о том, что не все члены популяции в одинаковой мере подвержены туберкулезу.

Исследуя группу нездоровых туберкулезом способом исследования их родословных, В. Г. Штефко (1930) провел параллели меж конституциональными признаками и болезнью. Так же он установил различное течение работоспособности»>заболевания у лиц разной национальности. Приобретенные данные дозволили представить существование наследной расположенности к туберкулезу.

Выявление при профилактических флюрографических обследованиях рентгенположительных лиц с зажившими элементами перенесенной первичной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), у каких пришло спонтанное исцеление, также свидетельствует о том, что не все люди в одинаковой мере подвержены заболеванию туберкулезом в критериях инфецирования микобактериями туберкулеза.

Б. А. Березовский и соавт. (1986) провели анализ частоты заболевания посреди родственников нездоровых туберкулезом, не находившихся в контакте с крайними, также в контрольной группе здоровых лиц. Приобретенные результаты выявили достоверные различия в сравниваемых группах, при всем этом частота туберкулеза посреди родителей и сибсов пробанда наиболее чем в 5 раз превосходила таковую в популяции. На основании этих данных было изготовлено предположение, что вместе с известными, довольно изученными причинами появления туберкулеза легких определенное

анализ 33 нездоровых рецидивирующим туберкулезом с бактериовыделением опосля завершенной химиотерапии показал, что из 25 лиц находившихся с этими нездоровыми в контакте, 5 остались неинфицированными. В тоже время посреди других туберкулинположительных лиц из контакта не отмечено случаев работоспособности»> работоспособности»>заболевания

(нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) туберкулезом [Golli V. et al., 1981].

Схожие результаты получили и остальные создатели, наблюдавшие за лицами из домашнего контакта с 458 нездоровыми туберкулезом в течение 4 лет опосля выявления источника инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). Всего за 4 года было выявлено, что посреди 1250 лиц из домашнего контакта захворали только 48 из их в большей степени на 1-ом и 2-ом году наблюдения [Kameda K. et al., 1983].

H. Hara и соавторы (1982) приводят данные о том, что из 28 человек, находящихся в контакте с бациллярными нездоровыми, только у 6 в протяжении 2,5 лет был установлен туберкулез.

Под управлением академика РАМН А. Г. Хоменко было осуществлено всеохватывающее генетико-эпидемиологическое исследование, в каком воспринимали роль 522 многодетные семьи узбекской, туркменской, молдавской этнических групп. задачка данного исследования сводилась к определению коэффициента наследуемости (подверженности, расположенности). Для этого исследовали наиболее 5000 родственников первой и 2-ой степени родства по отношению к пробандам, которые мучались туберкулезом легких.

Результаты исследования установили семейное скопление туберкулеза посреди разных групп родственников разной степени родства. При всем этом в семьях пробандов, которые болели деструктивным туберкулезом легких и являлись бактериовыделителями, частота туберкулеза посреди родственников первой степени родства существенно превосходила частоту работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) посреди населения не только лишь при наличии домашнего контакта (в 7,2 раза), да и при отсутствии тесноватого домашнего контакта (в 5 раз). Не считая того, аналогичным образом во всех обследованных этнических группах в семьях родственников первой степени родства, где пробанды болели недеструктивными формами туберкулеза без бактериовыделения, частота туберкулеза легких в 4,3 раза превосходила частоту работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) посреди населения сравнимого возраста [Чуканова В. П. и др., 2001].

У родственников 2-ой степени родства (племянников пробандов), которые не состояли в семейном контакте с пробандами, установлено, что частота туберкулеза посреди их превосходила частоту работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) посреди населения соответственного возраста в 2-2,5 раза. Беря во внимание наиболее отдаленную степень родства, повышение частоты работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) в данной нам группе родственников в большей мере подчеркивает (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности). Выявленные закономерности распространения туберкулеза разрешают считать, что посреди родственников по крови нездоровых туберкулезом легких риск развития метод клинико-генеалогического исследования предрасположен-ности к заболеваниям — исследование заболеваемости индивидов, на генном уровне не схожих с нездоровым туберкулезом (супруги пробандов, приемные детки), но связанных с ним общностью семейных средовых воздействий. анализ распространенности туберкулеза посреди супругов пробандов, не состоящих в кровном родстве с нездоровыми туберкулезом, но находившихся с ними в семейном контакте, установил, что частота туберкулеза легких в данной нам группе достоверно не различалась от частоты анализ заболеваемости туберкулезом органов дыхания главных этнических групп Казахстана (казахов и российских) выявил завышенный риск (в 3 раза) часть таковой этнически зависимой расположенности обоснована факторами наружной среды, другими словами определенными традициями данной популяции, экономическими причинами и т. д. Но имеются данные о том, что наиболее подвержены туберкулезу популяции, происходящие с территорий вольных от этого работоспособности»>инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) создавалась и поддерживалась в процессе симбионтных отношений макро- и микробов [Земскова З.С., Дорожкова И.Р., 1984].

С целью разделения генетических и средовых эффектов и оценки их коррелятивного вклада в этиологию и патогенез туберкулеза были предприняты близнецовые исследования [Kallman F., Reisner D., 1943; Comstock G.W., 1978; Fine P.E.M., 1981]. Эти работы проявили, что заболеваемость туберкулезом монозиготных близнецов в среднем в 3,5 раза выше, чем дизиготных.

Приобретенные в процессе близнецовых исследовательских работ факты свидетельствовали о генетической подоплеке туберкулеза, но, не предоставили данных о типе наследования работоспособности»>анализ восприимчивости и резистентности к туберкулезу, проведенный на лабораторных звериных, показал, что наследование этих признаков носит непростой, полигенный нрав [Lurie M.B. et al., 1952; Lynch C.J. et al., 1965].

На основании экспериментальных исследовательских работ была выдвинута догадка мультифакториального типа наследования расположенности к туберкулезу легких [Мороз А. М., Торонджадзе В. Г., 1977]. Позже Б. А. Березовский и соавт. (1986) сравнили имеющиеся сведения по генетике туберкулеза с аспектами мультифакториального наследования, предложенными J.H. Edwards (1969). Приобретенные в процессе сопоставления результаты подтвердили высказанную ранее догадку.

С генетической точки зрения, мультифакториальные изредка встречаемые «главные гены», но со значительными эффектами, при мультифакториальных болезнях генетическая система полигенов представлена не малым числом аллельных вариантов генов, эффекты которых в отдельности ерундовы. Но их совокупное действие сформировывает неблагоприятный «генетический фон», который под воздействием доп причин реализуется в патологический фенотип [Пузырев В. П., 2003].

Современные представления о генетической составляющей мультифакториальных болезней почти во всем соединены с концепцией подверженности и порогового проявления мультифакториального фенотипа [Falconer D., 1965; Edwards J.H., 1969]. Согласно данной нам концепции, подверженность к заболеванию наследственно обоснована, но реализация ее вероятна лишь при содействии с факторами среды. Патологический фенотип проявляется при пересечении некоего «порога» подверженности, описываемого количественными признаками. Порог предполагает наличие резкого высококачественного различия: за сиим порогом на шкале подверженности размещаются пораженные индивиды [Фогель Ф., Мотульски А., 1989].

Развитие молекулярно-генетических технологий позволило решить делему идентификации определенных генетических систем, ответственных за расположенность к мультифакториальным болезням. Картирование генов осуществляется в рамках 2-ух стратегий: генов-кандидатов и позиционного клонирования [Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997].

Ген определяется как кандидатный, если продукт его экспресии вовлечен в развитие анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с изучаемой заболеванием либо патологическими признаками дозволяет установить их патогенетическую роль и, таковым образом, «картировать» ген развития заболевания.

Идентификация генов и их аллелей, от экспресии которых зависит чувствительность либо резистентность к туберкулезу дозволила бы глубоко просочиться в фундаментальные механизмы иммунитета и патологии данной нам инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). В итоге возникла бы возможность применять способы генетического типирования для выявления посреди здоровых людей групп с на генном уровне завышенным риском работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), требующих первоочередных мер профилактики и, возможно, особенного подхода к вакцинации [Кобринский Б.А., 1987].

Сложность патогенеза, а так же различия в клиническом проявлении туберкулеза подразумевают, что число генов-кандидатов причин наружной среды, существенно преобразующих положение порога подверженности туберкулезу. Не считая того, огромное одной из обстоятельств невоспроизводимости в различных подборках результатов анализа сцепления работоспособности»>заболевания с маркером [Terwilliger J.D. et al., 1997].

Таковым образом, {само по себе} картирование генов туберкулеза еще не исчерпывает все трудности генетики данной патологии. Последующим за картированием шагом, по-видимому, является исследование совместного деяния комплекса генов расположенности, выявление его главных многофункциональных звеньев, установление особенностей взаимодействия с факторами негенетической природы — вот задачки, которые нужно решить для осознания устройств обычной и патологической реализации генетической инфы.

Таблица 1 Гены-кандидаты подверженности туберкулезу

Ген

Хромосомная локализация

(MIM)

Заглавие белкового продукта

Функция белка

NRAMP1

2q35 (600266)

Макрофагальный протеин 1, ассоциированный с естественной резистентностью

Транспорт двухвалентных ионов металлов, киллинг внутриклеточно расположенных МБТ

VDR

12q12-q14

(601769)

Сенсор к витамину D

Связывание с витамином D, активация клеточного иммунитета

IL1А, IL1В

2q14(147760)

2q14(147720)

Интерлейкин 1

Интерлейкин 1

Активация клеточного иммунного ответа

IL12В

5q31.1-q33.1

(161561)

Интерлейкин 12

индукция синтеза IFN-

IFNG

12q14

(147570)

Интерферон

Активация Т-лимфоцитов, макрофагов

TNFА

12р13.2

(191190)

Фактор некроза опухолей

индукция формирования гранулемы

NOS2

17р13.1-q25

(600719)

Индуцибельная синтаза оксида азота

Цитотоксическое действие

MBP

10q11.2-q21

(154545)

Маннозо-связывающий белок

Активация системы комплемента

HLA

6p21.3

(142860)

Основной комплекс гистосовместимости

Регуляция силы иммунного ответа

IL1RN

2q14.2

(147679)

Антагонист сенсора к интерлейкину-1

Подавление провоспалительного эффекта

IL12R

19p113.1

(601604)

Сенсор к интерлейкину 12

Связывание интерлейкина 12 на поверхности клеток-мишеней

1.2 Молекулярные механизмы патогенеза туберкулеза у человека
Туберкулез — хроническое заразное болезнь, протекающее с внутриклеточным (в макрофагах) паразитированием микобактерий [Myrvik Q. N. et al., 1984]. Невзирая на самую современную химиотерапию, одной из обстоятельств безуспешного исцеления данной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) по принятому воззрению является недостающая эффективность защитных устройств макроорганизма, в значимой мере на генном уровне обусловленных. Сведения о участии иммунной системы, складывающихся межклеточных взаимодействиях, скопленные за крайние десятилетия, изменили (уточнили) представления о патогенезе туберкулеза.
Туберкулез почаще всего развивается в итоге инфецирования МБТ, которые выделяет в окружающую среду нездоровой человек. Респираторный тракт, а так же кишечный тракт являются входными воротами инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). Таковым образом, главный путь проникания патогена — аэрогенный, но вероятен и алиментарный. Определенную роль при аэрогенном инфецировании играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая вывести попавшие в бронхи частички пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие мельчайшие организмы. Аналогичным образом, при алиментарном пути проникания микобактерий защитную роль играет переваривающая функция желудочно-кишечного тракта.
Опосля проникания патогена в легкие важную роль в защите от инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) играют альвеолярные макрофаги. Эти клеточки конкретно подавляют рост микробов, фагоцитируя их, также они участвуют в реакциях клеточного противотуберкулезного иммунитетах [Авербах М.М. и др., 1982; Литвинов В.И. и др., 1983; Myrvik Q. N. et al., 1984].
процесс фагоцитоза можно поделить на несколько последующих друг за другом шагов. Сначала амеба прикрепляется к фагоциту, потом следует фаза поглощения мельчайшего организма, и как следствие ингибиция роста либо ликвидирование инфекта.
процесс прикрепления микобактерий к фагоцитам осуществляется средством рецепторов комплемента, маннозных рецепторов и остальных рецепторов клеточной поверхности макрофага. Взаимодействие меж маннозными сенсорами и инфектом происходит с помощью гликопротеина клеточной стены микобактерий, имеющего маннозный остаток на обращенной во внешнюю среду части молекулы [Schlesinger L. S., 1996].
Мутации генов, белковые продукты которых вовлечены в механизмы иммунологической защиты, определяют степень резистентности к инфекциям. Маннозо-связывающий белок (МВР) является Са-зависимым белком плазмы крови (внутренней средой организма человека и животных). Выявлено, что у человека этот белок производит функцию активатора системы комплемента, не считая того, он действует конкретно как опсонин, взаимодействуя с сенсорами макрофагов [Hill A.V.S., 1998].
Изучили связь полиморфизма гена МВР с чувствительностью к легочному туберкулезу в Индии. анализ показал, что с туберкулезом ассоциированы три точечных подмены в исследуемом гене [Selvaraj P. et al., 1999]. Аналогичное исследование, проведенное в Гамбии, выявило связь полиморфных вариантов данного гена с развитием легочной формы туберкулеза [Bellamy R. et al., 2000].
Фагоцитирующая клеточка выбрасывает окружающие мельчайший организм псевдоподии, которые потом соединяются на периферии, образуя окруженную мембраной вакуоль [Ерохин В.В., 1974; Leake E.S., Myrvik Q.N., 1971]. Микобактерии, находящиеся в фагосоме попадают под действие целого ряда неблагоприятных причин, направленных на их ликвидирование. К таковым факторам можно отнести слияние фагосомы с лизосомами, содержащими литические ферменты [Jeckett P. S. et al., 1978]. Так же макрофаг способен создавать реактивные радикалы кислорода и азота, играющие, возможно, главную роль в ликвидировании инфекта снутри макрофага [Nelson N., 1999]. Установлено, что «нокаутированные» по гену индуцибельной синтазы оксида азота (NOS2) мыши не способны противостоять туберкулезной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), у их наблюдался усиленный рост M. tuberculosis в легких, селезенке и печени. Макрофаги этих мышей не производили NO и простейшими»> распространялась [Jackett P. S. et al., 1978; Walker L., Lowrie D. B., 1981].
Если макроорганизм не в состоянии убрать внутриклеточно размножающихся микобактерий, то в итоге приобретенного воспаления в месте освобождения антигенов происходит скопление огромного числа макрофагов, которые выделяют фиброгенные причины и стимулируют образование грануляционной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) и фиброза. Появившаяся гранулома представляет собой попытку организма ограничить распространение персистирующей инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). Но при интенсивном размножении микобактерий в организме человека и малоэффективном фагоцитозе выделяется огромное количество ядовитых веществ и индуцируется гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), которая содействует выраженному экссудативному компоненту воспаления с развитием казеозного некроза. В процессе разжижения казеозных масс микобактерии получают возможность бурного внеклеточного размножения, что обусловливает прогрессирование туберкулеза [Ройт А., 1991, 2000].
Важную роль в противотуберкулезной защите играет, секретируемый макрофагами и моноцитами цитокин — фактор некроза опухолей (TNF). Он воспринимает роль в индукции формирования гранулемы, а так же содействует активации Т-клеток, тем повышая бактерицидную активность макроорганизма [Kindler V. et al., 1989; Mohan V. P. et al., 2001]. На модели мышей с «нокаутированным» геном, кодирующим сенсор для TNF, продемонстрировано существенное инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) [Flynn J. L. et al., 1995]. В истинное время понятно несколько мутаций гена TNFА, находящегося в локусе головного комплекса гистосовместимости, но их связь с туберкулезом не выявлена. Так, в маленьком исследовании, проводившемся в Гамбии, не нашли ассоциации полиморфизма 308G/A гена TNFА с клинически подтвержденным туберкулезом. Таковой же итог был получен при поиске связи полиморфизма гена TNFА c туберкулезом в Бразилии [Knight J. C., Kwiatkowski D., 1999].
При поиске определенных генетических систем, отвечающих за развитие восприимчивости либо резистентности к туберкулезу, сначала обращалось внимание на основной комплекс гистосовместимости человека — HLA-систему, в какой размещены гены иммунного ответа. При всем этом продукты данного комплекса — антигены HLA — выступали в качестве био маркеров. Результаты анализа ассоциаций аллелей HLA-комплекса с туберкулезом проявили связь DR-локуса с болезнью, к тому же выявили высшую рассовую и этническую специфика. В российской популяции возможно, гены комплекса HLA оказывают воздействие на восприимчивость к туберкулезу, регулируя силу иммунного ответа и обуславливая этнические различия в подверженности ТБ.

Также была выявлена ассоциативная связь ряда генетических маркеров — фенотипов крови (внутренней средой организма человека и животных) с появлением туберкулеза и с нравом уже появившегося работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности). Анализировали распределение фенотипических и генных частот 9 генетических локусов белков крови (внутренней средой организма человека и животных): ингибитора протеаз, трансферрина, фосфоглюкомутазы 1, кислой эритроцитарной фосфотазы 1, гаптоглобина, витамин-Д-транспортирующего белка, глиоксалазы 1, комплемента и эстеразы Д. При всем этом выявили существование различий меж нездоровыми туберкулезом легких и фактически бодрствующими людьми. Эти различия выражаются в накоплении у нездоровых туберкулезом одних фенотипов и в уменьшении частот остальных фенотипов. Необходимо подчеркнуть, что приобретенный эффект касался в главном одних и тех же 6 белковых локусов, что подтверждает их реальное людьми [Богадельникова И.В., 1999].

С целью картирования генов расположенности к туберкулезу группа исследователей провели широкомасштабное сканирование генома с внедрением 299 высокоинформативных ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) — маркеров у 173 пар сибсов, стопроцентно конкордантных по развитию туберкулеза [Bellamy R. et al., 2000]. При всем этом выявили 2 локуса расположенности — на длинноватых плечах хромосомы 15 и Х [Cervino A.C.L. et al., 2002].

На основании экспериментальных исследовательских работ, проведенных А.М. Морозом и В.Г. Торонджадзе (1977), были выявлены две полосы мышей, оппозитные по собственной чувствительности к туберкулезной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). У резистентных линий опосля внутривенного инфецирования микобактериями туберкулеза наблюдаются долгий латентный период и неспешное развитие заразного процесса, выражающееся в персистенции микобактерий на фоне незначимых гранулематозно модифицированных тканей, не приводящих к смерти звериных. В то же время инфецирование мышей чувствительной полосы приводит к резвому размножению микобактерий в тканях, образованию гранулем в легких, селезенке, печени и резвой смерти звериных [Авербах М.М. и др., 1980; Мороз А. М., 1984]. На этих линиях исследователи исследовали некие механизмы естественной резистентности и обретенного иммунитета и высказали предположение, что устойчивость к инфекциям почти во всем зависит от возможности макрофагов подавлять рост микобактерий в собственной цитоплазме. Проведенные позже опыты на 60 мышах 2-ух линий, одна из которых чувствительна, иная устойчива к туберкулезной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), стопроцентно подтвердили данное предположение [Ельшанская М. П. и др., 1985].

Важный шаг патогенеза туберкулеза — персистенция возбудителя в фагосомах макрофагов. Макрофаги поглощают патоген в очагах воспаления, но нередко теряют способность элиминировать его в лизосомах, что в итоге приводит к их массированному внутриклеточному размножению и следующему выходу из погибших клеток. Получены данные, свидетельствующие о том, что имеются значительные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, так как лишь 1-ые препятствуют их слиянию с лизосомами [Myrvik Q. et al., 1984; Frenkel G. et al., 1986].
Исходя из убеждений развития новейших подходов к исцелению туберкулеза явна необходимость контроля прохождения микобактерий по эндосомально-лизосомальному пути: от ранешней эндосомы — к поздней, от поздней эндосомы — к лизосоме.

1.3 Физиологические функции белковых товаров генов-кандидатов подверженности туберкулезу, их роль в патогенезе работоспособности»>человека. Белковый продукт этого гена имеет вес около 60 кД, он локализован в лизосомальном компартменте покоящегося макрофага, но во время фагоцитоза он работает на мембране фагосомы [Gruenheid S. et al., 1997]. Nramp1 участвует в действиях активации макрофагов, являясь главным звеном в механизме транспорта нитритов из внутриклеточных компартментов в наиболее кислую среду фаголизосомы, где он способен вступать в хим реакцию с образованием NO [Blackwell J. M., Searle S., 1999].
Белок заходит в семейство функционально связанных мембранных белков (к этому семейству относят также Nramp2), ответственных за транспорт двухвалентных катионов, таковых как Fe2+, Mn2+, Zn2+, Cu2+ [Jabado N. et al., 2000; Cellier M. et al., 2001].
Понятно, что ионы металлов являются актуально необходимыми элементами, участвующими в почти всех метаболических реакциях, происходящих в каждой жив клеточке. Как следует, недочет, излишек либо отсутствие данных частей может привести к развитию какого-нибудь патологического состояния либо даже к смерти клеточки. Всепостоянство ионов металлов в организме обеспечивается регуляцией их употребления, хранения и выведения. Для того чтоб поддерживалась нужная концентрация ионов, любая клеточка владеет определенной системой, обеспечивающей транспорт веществ через мембрану. Сбой данной нам системы либо ее части может повлечь за собой утрату равновесия меж выведением и поступлением веществ, что приведет к изменению внутриклеточной концентрации ионов. Недостающий транспорт ионов может оказаться предпосылкой нехватки актуально принципиальных метаболических частей, а чрезмерное их скопление может вызвать токсическое действие этих же веществ, ведущее к смерти клеточки. Может быть, что бактерицидная функция Nramp1 заключается в разработке неблагоприятной для бактерии окружающей среды снутри фагосомы [Gruenheid S. et al., 2000; Barton C.H. et al, 1999].
Во время фагоцитоза микроорганизма макрофаг продуцирует активные кислородные метаболиты, которые являются ядовитыми для бактерии. Выживание патогена во время кислородозависимой перестройки метаболизма фагоцита обеспечивается микробными ферментами, большая часть из которых содержат ионы металлов в собственных активных центрах [Cellier M. et al., 1994].
В свою очередь истощение припаса ионов металлов в фагосоме, вызванное транспортной Деятельностью макрофагального белка ассоциированного с естественной резистентностью, приводит к понижению продукции металлосодержещих ферментов поглощенной бактерией.
Как следует, недостатки продукции либо функции Nramp1 могут приводить к нарушению его транспортной функции и, как следствие, к увеличению чувствительности к внутриклеточным патогенам, таковым как микобактерии (рис. 1) [Barton C.H. et al., 1999].