Учебная работа. Гетероциклические соединения

Учебная работа. Гетероциклические соединения

Содержание

Введение

1. Гетероциклические соединения

1.2 Физико-химическая специфичность гетероциклов

1.3 Нуклеофильность

1.4 Нуклеофильность гетероатомов

1.5 Электрофильная реакция

1.6 Гетероциклы: Ферменты и витамины (группа низкомолекулярных органических соединений относительно простого строения и разнообразной химической природы)

1.7 Гетероциклы и медицина

2. Лекарства и их действия на мельчайшие организмы

2.2 Гетероциклические лекарства

2.3 Устойчивость микробов к лекарствам 

2.4 Применение.Лекарства в медицине

2.5 Пептидные лекарства

3. Неувязка фармацевтической стойкости микрооргонизмов

3.2 Биохимическая база резистентности

3.3 Борьба с фармацевтической устойчивостью

Заключение

Перечень использованной литературы

Введение

В наше время большая часть образованных людей хотя бы в общих чертах имеют представления о белках, жирах и углеводах и о роли данной нам триады веществ в действиях жизнедеятельности. Наименьшая осведомленность проявляется в отношении так именуемых гетероциклических соединений, либо гетероциклов, признаков.

Лекарства — это вещества, которые владеют токсическим свойством по отношению к остальным микробам. слово «антибиотик» в переводе с греческого значит «против жизни». Другими словами, лекарства — это такие специальные продукты жизнедеятельности неких видов грибов, которые задерживают либо стопроцентно подавляют рост остальных видом микробов. Потому лекарства принято считать токсинами микробов и остальных микробов. ( Ланчини, 2005)

По действие характеризуется тем, что под воздействием антибиотика наступает смерть микробов. Достижение антибактериального эффекта в особенности принципиально при крови (внутренней средой организма человека и животных) (сепсис), эндокардит и др., когда организм не в состоянии без помощи других биться с заразой. Антибактериальным действием владеют такие лекарства, как разные пенициллины, стрептомицин, неомицип, канамицин, ванкомицин, полимиксин.

При бактериостатическом действии смерть микробов не наступает, наблюдается только прекращение их роста и размножения. При устранении антибиотика из окружающей среды мельчайшие организмы вновь могут развиваться. Почти всегда при снятие либо устранение симптомов и процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и работоспособности»>заболевания) заразных заболеваний бактериостатическое действие лекарств в совокупы с защитными механизмами организма обеспечивает излечение пациента.( Егоров, 2007 С.)

1.Гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения (гетероциклы) — органические соединения, содержащие циклы, в состав которых вместе с углеродом входят и атомы остальных частей. Могут рассматриваться как карбоциклические соединения с гетерозаместителями (гетероатомами) в цикле. Более многообразны и отлично исследованы ароматичные азотсодержащие гетероциклические соединения. Предельные случаи гетероциклических соединений — соединения, не содержащие атомов углерода в цикле, к примеру, пентазол.

1.2 Физико-химическая специфичность гетероциклов

В почти всех хим действиях, совершающихся в {живых} клеточках, в той либо другой форме участвуют разные гетероциклические соединения. Почему конкретно гетероциклы? — возникает полностью резонный вопросец. Чтоб ответить на него, нужно хотя бы в общих чертах поведать о главных физико-химических свойствах гетероциклов.

1-ое, что необходимо подчеркнуть, это очень широкий спектр обскурантистской возможности гетероциклов. Зависимо от рН среды они образуют анионы либо катионы, одни охотно реагируют с положительно заряженными реагентами (электрофилами), остальные с негативно заряженными (нуклеофилами); одни просто восстанавливаются, но тяжело окисляются, остальные, напротив, просто окисляются, но тяжело восстанавливаются. Имеются и амфотерные гетероциклические системы, проявляющие сразу все перечисленные характеристики. Принципиальное биохимическое возможности так либо по другому соединены с распределением электрической плотности в гетероциклических молекулах.

Разглядим в качестве примера пиридин. Специфичность пиридинового атома азота заключается в том, что он оттягивает на себя часть электрического облака молекулы. В итоге атомы углерода, до этого всего находящиеся в орто- и пара-положениях, получают частичный положительный заряд. недостаток электрической плотности на углеродном остове — свойственное свойство всех гетероциклов, содержащих гетероатомы пиридинового типа. Их важная изюминка — легкость взаимодействия с негативно заряженными реагентами — нуклеофилами. Обычный пример — реакция пиридина с амидом натрия, в итоге чего же появляется 2-аминопиридин. ( Кочеткова 1986)

Реакции замещения водорода при действии положительно заряженных реагентов для таковых гетероциклов протекают весьма тяжело либо не идут совершенно. Но электрофилы просто присоединяются к пиридиновому атому азота за счет его неподеленной пары электронов. к примеру, с кислотами и алкилгалогенидами пиридин образует соответственно соли пиридиния и N-алкилпиридиния. Пиридин выступает в схожих реакциях практически как основание.

Понятно, что введение в органическую молекулу электроноакцепторных групп вызывает снижение энергии молекулярных орбиталей. В итоге соединения сложнее отдают электроны (плохо окисляются), но зато легче присоединяют их (лучше восстанавливаются). Гетероатом пиридинового типа является акцептором электронов, из чего же следует, что надлежащие гетероциклы должны быть склонны к легкому восстановлению. Это вправду так. к примеру, хлорид 1-бензил-3-карбамоилпиридиния восстанавливается до 1-бензил-3-карбамоил-1,4-дигидропиридина, который быть может окислен вновь до начальной соли.

Эта обратимая реакция лежит в базе деяния огромного количества природных катализаторов — ферментов, до этого всего тех, которые обеспечивают дыхательный процесс и аккумулирование энергии.

Обратная ситуация имеет пространство в случае пиррола и остальных гетероциклов с гетероатомом пиррольного типа. В молекулах этих соединений на 5 кольцевых атомов формально приходится 6 p-электронов. В итоге кольцевые углеродные атомы имеют лишний отрицательный заряд. Для таковых гетероциклов уже не свойственны реакции с нуклеофилами, но их взаимодействие с электрофилами протекает весьма просто. к примеру, пиррол бромируется на холоду сходу до тетрабромпиррола, и эту реакцию тяжело приостановить на стадии монозамещения.

Гетероатом пиррольного типа фактически лишен главных параметров. Напротив, для пиррола и остальных NH-гетероциклов типично проявление кислотности. Так, при действии оснований они образуют N-анионы. Крайние просто реагируют с разными электрофилами, что употребляется для получения различных N-производных, к примеру, 1-метилпиррола. Молекулярные орбитали в схожих гетероциклах имеют высшую энергию, потому они, в противоположность пиридину и его аналогам, тяжело восстанавливаются, но просто окисляются. Так, управляемым окислением пиррола и его N-замещенных можно получать полипирролы.

Соединения, содержащие сразу гетероатомы пиррольного и пиридинового типа, соответственно проявляют амфотерные характеристики. Показателен тут имидазол

Этот гетероцикл — один из самых всераспространенных, можно сказать главных, в {живых} организмах. Он заходит в состав пуриновых оснований, витамина (витамины — сборная по химической природе группа органических веществ, объединённая по признаку абсолютной необходимости их для гетеротрофного организма в качестве составной части пищи) В12 , почти всех ферментов. Био функции имидазола соединены с исключительным многообразием и гибкостью его физико-химических параметров. Так, отщепляя протон, он преобразуется в анион, а присоединяя протон, — в катион имидазолия. Кислотно-основные характеристики имидазола таковы, что в организме при рН=7 около половины его молекул находятся в форме катиона, иная половина — в виде нейтральных частиц. Еще одна изюминка имидазола состоит в склонности к образованию межмолекулярных водородных связей как с для себя схожими молекулами, так и с водой, аминокислотами, иными биомолекулами.

Водородные связи относятся к так именуемым невалентным взаимодействиям. Хотя энергия 1-го невалентного взаимодействия на 1 — 2 порядка ниже энергии обыденных ковалентных связей, конкретно невалентные взаимодействия и, до этого всего, водородные связи обеспечивают упругость, быстроту и обилие биохимических действий. Это разъясняется множественностью межмолекулярных взаимодействий, которые, складываясь, стают в химии живого определяющим фактором. Гетероциклические соединения с их полярностью, наличием неподеленных электрических пар, гетроатомов и связей N-H владеют способностью к невалентным взаимодействиям. В данной нам связи следует напомнить, что образование огромного количества водородных связей меж комплементарными парами оснований аденин-тимин и гуанин-цитозин обеспечивает довольно крепкое сцепление полинуклеотидных спиралей в молекулах двунитевых ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов). ( Шерстнев ,1990)

1.3 Нуклеофильность

Нуклеофил в химии (лат. nucleus «ядро», др.-греч. цйлЭщ «обожать») — реагент, образующий хим связь с партнером по реакции по донорно-акцепторному механизму, предоставляя электрическую пару. Вследствие того, что нуклеофилы отдают электроны, они по определению являются основаниями Льюиса. В роли нуклеофилов на теоретическом уровне могут выступать все ионы и нейтральные молекулы с неподеленной электрической парой.

Нуклеофил — электроноизбыточный хим реагент, способный вести взаимодействие с электронодефицитными соединениями (электрофилами). Примерами нуклеофилов являются анионы (Cl?, Br?, I?) и соединения с неподеленной электрической парой (NH3, H2O).

Так, для пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом (пиррольный тип), ароматичный секстет электронов распределяется по 5 атомам цикла так, что ведёт к высочайшей нуклеофильности этих соединений. Для их свойственны реакции электрофильного замещения, они очень просто протонируются по пиридиновому азоту либо углероду цикла, галогенируются и сульфируются в мягеньких критериях. Обскурантистская способность при электрофильном замещении убывает в ряду пиррол > фуран > селенофен > тиофен > бензол.

Введение гетероатомов пиридинового типа в пятичленные гетероциклы ведёт к понижению электрической плотности, нуклеофильности, и соответственно, обскурантистской возможности в реакциях электрофильного замещения, другими словами эффект аналогичен воздействию электроноакцепторных заместителей для производных бензола. Азолы реагируют с электрофилами подобно пирролам с одним либо несколькими электроноакцепторными заместителями в кольце, а для оксазолов и тиазолов становится вероятным только при наличии активирующих заместителей с +M-эффектом (амино- и гидроксигруппы).

Благодаря подвижности р-электронов, нуклеофильными качествами владеют также молекулы, содержащие р-связи:CH2=CH2, CH2=CH-CH=CH2, C6H6 и т.п.

Для шестичленных гетероциклов (пиридиновый тип) пониженная по сопоставлению с бензолом электрическая плотность ведёт с пониженной нуклеофильности этих соединений: реакции электрофильного замещения идут в жёстких критериях. Так, пиридин сульфируется олеумом при 220—270 °C.

1.4 Нуклеофильность гетероатомов

Для азотсодержащих гетероциклических соединений с азотом пиридинового типа п-электронная плотность максимальна конкретно на атоме азота. В качестве иллюстрации можно привести расчётную п-электронную плотность для пиридина:

Положение атома Электрическая плотность

1 (N) 1.43

2 (альфа) 0.84

3 (бетта) 1.01

4 (палитра) 0.87

Соответственно, атаки электрофилов в этом случае направляются на пиридиновый атом азота. В качестве электрофилов могут выступать различные алкилирующие и ацилирующие агенты (реакция кватернизиции с образованием соответственных четвертичных солей) и пероксикислоты (с образованием N-оксидов).

Атом азота пиррольного типа существенно наименее нуклеофилен — алкилирование N-замещенных имидазолов идет в большей степени по азоту пиридинового типа, но, при депротонировании незамещённого пиррольного азота направление замещения обращается. Так, 4-нитроимидазол при метилировании в нейтральных критериях даёт в главном 1-метил-5-нитроимидазол, а в щелочных смесях (где субстратом является его депротонированная форма) основным продуктом реакции оказывается 1-метил-4-нитроимидазол.

Такое увеличение нуклеофильности азота пиррольного типа при депротонировании приемлимо для всех гетероароматических соединений, но направление атаки электрофила зависит от степени диссоциации образующегося аниона: если индолил- и пирролилмагнийгалогениды подвергаются электрофильной атаке в большей степени по углероду, то надлежащие соли щелочных металлов будут реагировать в главном по атому азота. Доказательством воздействия диссоциации комплекса N-анион — сплав на направление реакции является воззвания направления электрофильной атаки при реакции индолилмагнийгалогенидов с метилйодидом в ГМФТА вследствие промотируемой растворителем диссоциации магниевого комплекса.

1.5 Электрофильная реакция

Гетеролитич. р-ции орг. соед. с электроф. реагентами (электрофилами, от греч. elektron — электрон и phileo — люблю). К электрофилам относят ионы и молекулы, к-рые имеют довольно низкую по энергии свободную орбиталь (льюисовские к-ты) — Н +, D+, Li+, Alk+, AlAlk3, Hal+, BF3, SO3H+, NO+, NO+2 и др.- и при р-ции с субстратом акцептируют на нее оба связывающих электрона.

В базе Электофильной реакции лежит -электронодонорная способность олефинов, ацетиленов и ароматич. углеводородов по отношению к электрофилам, также возможность передачи гетероатомами и ординарными связями С — С и С — Н собственных электрических пар.

Электрофильность гетероароматических соединений растёт при падении п-электрической плотности, другими словами при увеличении числа гетероатомов и, при их равном числе, выше для шестичленных, по сопоставлению с пятичленными, гетероциклами. Так, для пирролов и индолов реакции нуклеофильного замещения атипичны, пиридин и бензимидазол аминируются амидом натрия, а 1,3,5-триазин стремительно гидролизуется до формиата аммония уже в аква растворе.

1.6 Гетероциклы: Ферменты и витамины (группа низкомолекулярных органических соединений относительно простого строения и разнообразной химической природы).

Как правило, ферменты представляют собой белки с большенный молекулярной массой. В их состав нередко входят несколько полипептидных цепей, переплетенных вместе за счет невалентных взаимодействий. Благодаря таковой надмолекулярной организации молекула фермента приобретает объемную форму, на поверхности которой имеются различные выпуклости: углубления, ниши, щели. В одной из таковых неровностей размещена активная зона фермента, в которую, как ключ в замок, заходит реагирующая молекула. Как и любой неплохой замок, фермент откликается лишь на собственный «ключ», другими словами на молекулы строго определенного вещества — субстрата. Потому любой тип перевоплощения в организме просит роли собственного специфичного фермента.

В состав активных центров почти всех ферментов входят остатки гетероциклических соединений, а именно пиридина и имидазола. Имидазольный фрагмент заходит в состав аминокислоты гистидина. вместе с индолсодержащей аминокислотой триптофаном, это одна из более принципиальных природных аминокислот гетероциклического ряда.

Благодаря неповторимым кислотно-основным свойствам, имидазольное кольцо может катализировать присоединение нуклеофилов к карбонильной группе. Эта реакция — одна из важных как в лабораторной практике, так и в жив природе.

вместе с чисто белковыми ферментами, существует огромное количество ферментов, в состав которых заходит и небелковая часть, именуемая коферментом. Большая часть крайних — производные азотистых гетероциклов: пиридина, пиримидина, тиазола и др. Почти все коферменты не могут быть синтезированы в организмах человека и звериных, потому они должны поступать с едой. Готовые коферменты либо их близкие хим предшественники именуются витаминами. ( Солдатенков 2001)

1.7 Гетероциклы и медицина

гетероцикл мельчайший организм антибиотик резистентность

Разумно ждать, что при таковой значимости гетероциклов в химии живого они должны были отыскать применение и в медицине. Это вправду так. По данным на начало 90-х годов, из 1070 более обширно используемых синтетических фармацевтических препаратов 661 (62 %) относились к гетероциклам.

Еще за длительное время до развития лекарственной химии люди вылечивали работоспособности»>заболевания, используя гетероциклические соединения из природной аптеки: листья, плоды и кору деревьев, корешки и стволы травок, вытяжки из насекомых и т.д. возможно, ни о каком другом природном соединении не сложено столько историй, как о хинине. Хинин — один из представителей бессчетного семейства алкалоидов — азотсодержащих органических соединений в большей степени растительного происхождения. Практически все алкалоиды являются производными азотистых гетероциклов. Хинин сыграл историческую роль в борьбе с малярией. Примером другого алкалоида является папаверин, который употребляют в медицине как спазмолитическое и сосудорасширяющее средство.

Не достаточно кто из нас обходится в течение денька без чашечки чая либо кофе, Их бодрящий эффект вызывают присутствующие в листьях чая и в плодах кофе алкалоиды пуриновой группы — кофеин, теобромин и теофиллин. Они все являются катализаторами центральной нервной системы, увеличивают жизнедеятельность тканей, усиливают общий обмен веществ. Теофиллин и теобромин используются в медицине, как сосудорасширяющие средства, также диуретики. Очевидно, их готовят на данный момент синтетическим методом.

Двадцатый век именуют время от времени веком Величавой фармацевтической революции. Одним из ее ярчайших знаков, непременно, следует считать b-лактамные лекарства — пенициллин и цефалоспорин, спасшие миллионы человечьих жизней. Оба они также являются производными гетероциклических соединений.

В крайние годы наметился прорыв в решении таковой сложной задачки, как создание действенных антивирусных препаратов. В 1988 году южноамериканским ученым Г. Эллион и Дж. Хитчингсу была присуждена Нобелевская премия за создание ацикловира — первого высокоэффективного продукта против герпесных вирусных зараз. несколько ранее те же ученые получили и ввели в клиническую практику азидотимидин, используемый как средство против СПИДа. В связи с тем, что действие ацикловира и азидотимидина ориентировано на генетический аппарат вирусов, логично, что оба продукта относятся к пуринам и пиримидинам.

Успехи в борьбе с заразными болезнями отодвинули их, как основную причину смертности, на третье пространство. В то же время на два первых места вышли сердечно-сосудистые и раковые революция в психофармакологии началась еще в 50-е годы с производных 1-го из гетероциклов — фенотиазина. Традиционным и, пожалуй, самым броским их представителем является хлорпромазин (аминазин). Лишь в США (Соединённые Штаты Америки — время позволило вызволить несколько миллионов больничных коек, занятых людьми с разными психологическими расстройствами. В 60-е годы в клиническую практику была введена иная группа успокаивающих препаратов, также относящаяся к гетероциклам. Речь идет о производных 1,4-бензодиазепина. Более известные из их — диазепам, нитразепам, феназепам и др. За куцее время по количеству потребляемых пилюль они стали одними из самых всераспространенных в мире фармацевтических средств.

Буквально так же в ряду сердечно-сосудистых препаратов в крайние годы на первых местах основались производные 1,4-дигидропиридина, к примеру, фенигидин. Всераспространенным противораковым средством является 5-фторурацил ( Иванский, 1978)

2. Лекарства и их действия на мельчайшие организмы

История лекарств началась с открытия, изготовленного английским учёным-бактериологом Александром Флемингом. 15 сентября 1928 года, когда в процессе долголетнего исследования, посвященного исследованию борьбы людского организма с бактериальными инфекциями, ученый проводил рядовой внимание завлекла одна из чашек, на краю которой возникла плесень, а все колонии микробов, находившиеся вблизи погибли. У Флеминга появилась идея, что плесень распространяет вокруг себя некоторое вещество, способное убивать бактерий. Он начал специально заносить эту плесень в чашечки с колониями бактерий. Скоро им было установлено, что эта плесень вправду владеет антимикробным свойством. Вещество, выделяемое плесневелым грибком, он именовал пенициллином. В то время пенициллин не был выделен в чистом либо концентрированном виде, а сама плесень производила слабенькое действие, и использовать её было весьма неловко.

В течение 1930-х годов предпринимались безуспешные пробы сделать лучше свойство пенициллина и остальных лекарств, научившись получать их в довольно чистом виде. И лишь в 1938 году двум ученым Оксфордского института, Говарду Флори и Эрнсту Чейну, удалось выделить чистую форму пенициллина, который начал применяться в 1941 году, а уже в 1943 году, в связи с большенными потребностями в медикаментах во время 2-ой мировой войны, началось общее Создание этого лекарства.

В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну за их работу была присуждена Нобелевская премия.

Благодаря пенициллину и остальным лекарствам было спасено бессчетное количество жизней. Не считая того, пенициллин стал первым лекарством, на примере которого было увидено появление стойкости бактерий к лекарствам. (Гудман, 1977)

Лекарства зависимо от концентрации могут задерживать рост чувствительных микробов (бактериостатическое действие), вызывать их смерть (антибактериальное действие) либо растворять их (литическое действие). Без лекарств не обойтись при остром пиелонефрите, пневмониях, отите, осложненном гайморите, абсцессах, сепсисе, хламидиозе, заразном эндокардите и остальных очень суровых заболеваниях. Нередко лекарства назначают людям опосля хирургических операций. Но все лекарства владеют различным диапазоном деяния. к примеру, пенициллин эффективен при пневмонии, вызванной стафилококковой заразой, а при воспалении легких, причина которого микоплазма, он не даст никакого результата.

Лекарства пришли в нашу жизнь как избавление от зараз, мучивших население земли тыщи лет. Но, опосля возникновения новейших массивных препаратов, заговорили о их вреде. В процессе совершенствования препаратов выяснилось, что лечущее средство убивает только чувствительных к нему микробов. Самые мощные из их выживают, при этом в их клеточках происходит мутация. Выходит, что любой денек дополняется армия супермикробов, устойчивых к лекарствам. Выяснилось, что при продолжительном применении лекарства «заодно» убивают и полезную микрофлору желудочно-кишечного тракта, содействуют возникновению дисбактериоза кишечного тракта, токсического поражения печени, почек и др. У почти всех людей на их развивается аллергия. Но без лекарств сейчас не обойтись, они как и раньше являются «центровыми» в преодолении сепсиса, интоксикации, туберкулеза. Пока не существует остальных препаратов, способных так массивно и стремительно совладать с заразой, угрожающей жизни. Ученые делают все новейшие препараты, рассчитанные на новейшие штаммы.

А чтоб лекарства не приносили вред, их недозволено принимать продолжительно и тем наиболее «назначать» для себя без помощи других, их непременно должен назначать доктор. Верно и с минимальным риском для здоровья подобрать антибиотик доктору помогает анализ — посев крови (внутренней средой организма человека и животных), мочи либо мокроты на чувствительность к продукту. Не считая того, есть препараты, которые принимаются наряду с антибиотиками в качестве прикрытия. к примеру, супрастин, тавегил и остальные противогистаминные средства разрешают приметно понизить риск развития аллергии. Бификол либо ацилакт практически на нет сводят возможность возникновения дисбактериоза кишечного тракта. К тому же, зависимость от лекарств никогда не формируется. А сгладить негативное действие лекарств на организм и вернуть микрофлору помогают бифидобактерии, находящиеся в кисломолочных продуктах и современные препараты-пробиотики.

2.2 Гетероциклические лекарства

Лекарства (от анти- против и греч. bеоs — жизнь), вещества био происхождения, синтезируемые микробами и подавляющие рост микробов и остальных бактерий, также вирусов и клеток. Почти все лекарства способны убивать бактерий. время от времени к лекарства относят также бактерицидные вещества, извлекаемые из растительных и звериных тканей. Любой лекарства характеризуется специфичным избирательным действием лишь на определённые виды бактерий. В связи с сиим различают лекарства с широким и узеньким диапазоном деяния. 1-ые подавляют различных бактерий (к примеру, тетрациклин действует как на грамположительных, так и на грамотрицательных микробов, также на риккетсий); 2-ые — только бактерий какой-нибудь одной группы (к примеру, эритромицин и олеандомицин подавляют только грамположительные бактерии). В связи с избирательным нравом деяния некие лекарства способны подавлять жизнедеятельность болезнетворных микробов в концентрациях, не повреждающих клеток организма владельца, и потому их используют для исцеления разных заразных болезней человека, звериных и растений. Мельчайшие организмы, образующие лекарства, являются антагонистами окружающих их микробов-конкурентов, принадлежащих к остальным видам, и с помощью лекарства подавляют их рост. Идея о использовании явления антагонизма бактерий для угнетения болезнетворных микробов принадлежит И.И. Мечникову, который предложил употреблять молочнокислые бактерии, обитающие в простокваше, для угнетения вредных гнилых микробов, находящихся в кишечном тракте человека. До 40-х гг. 20 в. лекарства, владеющие целебным действием, не были выделены в чистом виде из культур микробов. Первым таковым лекарства был тиротрицин, приобретенный южноамериканским учёным Р. Дюбо (1939) из культуры почвенной споровой аэробной палочки Bacillus brevis. Мощное целебное действие тиротрицина было установлено в опытах на мышах, зараженных пневмококками. В 1940 английские учёные Х. Флори и Дж. Чейн, работая с пенициллином, образуемым плесневым грибом Penicillium notatuip, открытым английским бактериологом Флемингом в 1929, в первый раз выделили пенициллин в чистом виде и нашли его примечательные целительные характеристики. В 1942 русские учёные Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова получили из культуры почвенных микробов грамицидин С, а в 1944 южноамериканский учёный З. Ваксман получил стрептомицин из культуры актиномицета Streptomyces griseus. Описано около 2000 разных лекарства из культур микробов, но только немногие из их (около 40) могут служить целебными продуктами, другие по тем либо другим причинам не владеют химиотерапевтическим действием. Лекарства можно систематизировать по их происхождению (из грибов, микробов, актиномицетов и др.), хим природе либо по механизму деяния. Лекарства из грибов. Важное человека и звериных. Он разрушается энзимом пенициллиназой, образуемой некими микробами. Из молекулы пенициллина было получено её «ядро» (6-аминопенициллановая кислота), к которому потом химически присоединили разные радикалы. Так, были сделаны новейшие «полусинтетические» пенициллины (метициллин, ампициллин и др.), не разрушаемые ценициллиназой и подавляющие некие штаммы микробов, устойчивые к природному пенициллину. иной антибиотик — цефалоспорин С — появляется грибом Cephalosporium. Он владеет близким к пенициллину хим строением, но имеет несколько наиболее широкий диапазон деяния и подавляет жизнедеятельность не только лишь грамположительных, да и неких грамотрицательных микробов. Из «ядра» молекулы цефалоспорина (7-аминоцефалоспорановая кислота) были получены его полусинтетические производные (к примеру, цефалоридин), которые отыскали применение в мед практике. Антибиотик гризеофульвин был выделен из культур Penicillium griseofulvum и остальных плесеней. Он подавляет рост патогенных грибков и обширно употребляется в медицине лекарства из актиномицетов очень многообразны по хим природе, механизму деяния и целебным свойствам. Ещё в 1939 русские микробиологи Н. Красильников и И. Кореняко обрисовали антибиотик мицетин, образуемый одним из актиномицетов. Первым антибиотиком из актиномицетов, получившим применение в медицине, был стрептомицин, подавляющий вместе с грамположительными микробами и грамотрицательными палочки туляремии, чумы, дизентерии, брюшного тифа, также туберкулёзную палочку. Молекула стрептомицина состоит из стрептидина (дигуанидиновое производное мезоинозита), соединённого глюкозидной связью со стрептобиозамином (дисахаридом, содержащим стрентозу и метилглюкозамин). Стрептомицин относится к лекарствам группы воднорастворимых органических оснований, к которой принадлежат также лекарства аминоглюкозиды (неомицин, мономицин, канамицин и гентамицин), владеющие широким диапазоном деяния. Нередко употребляют в мед практике лекарства группы тетрациклина, к примеру хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин) и окситетрациклин (террамицин). Они владеют широким диапазоном деяния и вместе с микробами подавляют риккетсий (к примеру, возбудителя сыпного тифа). Воздействуя на культуры актиномицетов, продуцентов этих лекарств, ионизирующей радиацией либо почти всеми хим агентами, удалось получить мутанты, синтезирующие лекарства с модифицированным строением молекулы (к примеру, деметилхлортетрациклин антибиотик хлорамфеникол-левомицетин), владеющий широким диапазоном деяния, в отличие от большинства остальных лекарств, создают в крайние годы путём хим синтеза, а не биосинтеза. Остальным таковым исключением является противотуберкулёзный антибиотик циклосерин, который также можно получать фабричным синтезом. Другие лекарства создают биосинтезом. Некие из их (к примеру, тетрациклин, пенициллин) могут быть получены в лаборатории хим синтезом; но этот путь так труден и нерентабелен, что не выдерживает конкуренции с биосинтезом. Значимый Энтузиазм представляют лекарства макролиды (эритромицин, олеандомицин), подавляющие грамположительные бактерии, также лекарства полиены (нистатин, амфотерицин, леворин), владеющие противогрибковым действием. Известны лекарства, образуемые актиномицетами (см. Актиномицины), которые оказывают подавляющее действие на некие формы злокачественных новообразований и используются в химиотерапии рака, к примеру актиномицин (хризомаллин, аурантин), оливомицин, брунеомицин, рубомицин С. Увлекателен также антибиотик гигромицин В, владеющий противогельминтным действием. Лекарства из микробов в хим отношении наиболее однородны и в подавляющем большинстве случаев относятся к полипептидам. В медицине употребляют тиротрицин и грамицидин С из Bacillus brevis, бацитрацин из Bac. subtilis и полимиксин из Bac. polymyxa. Низин, образуемый стрептококками, не используют в медицине, но употребляют в пищевой индустрии в качестве антисептика, к примеру при изготовлении консервов. Антибиотические вещества из звериных тканей. Более известны посреди их: лизоцим, открытый английским учёным Флемингом (1922); это энзим — полипептид сложного строения, который содержится в слезах, слюне, слизи носа, селезёнке, лёгких, яичном белке и др., подавляет рост сапрофитных микробов, но слабо действует на болезнетворных бактерий; интерферон — также полипептид, играющий важную роль в защите организма от вирусных зараз; образование его в организме можно повысить при помощи особых веществ, именуемых интерфероногенами. Лекарства могут быть классифицированы не только лишь по происхождению, да и разбиты на ряд групп на базе хим строения их молекул. Таковая систематизация была предложена русскими учёными М. М. Шемякиным и С. Хохловым: лекарства ациклического строения (полиены нистатин и леворин); алициклического строения; лекарства ароматичного строения; лекарства — хиноны; лекарства — кислородсодержащие гетероциклические соединения (гризеофульвин); лекарства — макролиды (эритромицин,олеандомицин); антибиотики- азотсодержащие гетероциклические соединения (пенициллин); лекарства — полипептиды либо белки; лекарства — депсипептиды. 3-я вероятная систематизация базирована на различиях в молекулярных механизмах деяния лекарств. к примеру, пенициллин и цефалоспорин избирательно подавляют образование клеточной стены у микробов. Ряд лекарств избирательно поражает на различных шагах биосинтез белка в бактериальной клеточке; тетрациклины нарушают прикрепление транспортной рибонуклеиновой кислоты (РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)) к рибосомам микробов; макролид эритромицин, как и линкомицин, выключает передвижение рибосомы по нити информационной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов); хлорамфеникол повреждает функцию рибосомы на уровне фермента пептидилтранслоказы; стрептомицин и аминоглюкозидные лекарства (неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин) искажают «считывание» генетического кода на рибосомах микробов. Иная группа лекарств избирательно поражает биосинтез нуклеиновых кислот в клеточках также на разных шагах: актиномицин и оливомицин, вступая в связь с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)), выключают синтез информационной РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов); брунеомицин и митомицин реагируют с ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) по типу алкилирующих соединений, а рубомицин — путём интеркаляции. В конце концов, некие лекарства избирательно поражают биоэнергетические процессы: грамицидин С, к примеру, выключает окислительное фосфорилирование.

2.3 Устойчивость микробов к лекарствам 

Устойчивость микробов к лекарствам — принципиальная неувязка, определяющая верный выбор того либо другого продукта для исцеления хворого. В 1-ые годы опосля открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому лекарства; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не наиболее 20-30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях микробов повсевременно возникают устойчивые к лекарства мутанты, владеющие вирулентностью и получающие распространение в большей степени в тех вариантах, когда чувствительные формы подавлены лекарства С популяционно-генетической точки зрения, этот процесс обратим. Потому при временном изъятии данного лекарства из арсенала целительных средств устойчивые формы бактерий в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые плодятся наиболее резвым темпом. Промышленное Создание лекарства ведётся в ферментерах, где продуцирующие лекарства мельчайшие организмы культивируются в стерильных критериях на особых питательных средах. Огромное прогресс технологии. Синтезированные микробами лекарств извлекают и одвергают хим чистке. Количественное определение активности лекарств проводят микробиологическими (по степени антимикробного деяния) и физико-химическими способами.

Продуценты, хим природа и диапазон деяния важных лекарств.

2.4 Применение. Лекарства в медицине.

В поликлинике используют около 40 лекарств, не оказывающих вредного деяния на организм человека. Для заслуги целебного деяния нужно поддержание в организме так именуемых терапевтических концентраций, в особенности в очаге инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). Увеличение концентрации лекарства в организме наиболее отлично, но может осложниться побочными действиями препаратов. По мере необходимости усилительное действие антибиотика можно использовать несколько лекарств (к примеру, стрептомицин с пенициллином), также эфициллин (при воспалении лёгких) и остальные фармацевтические средства (гормональные (Гормоны — биологически активные вещества органической природы) препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания неких лекарств оказывают токсическое действие, и потому их композиции использовать недозволено. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении лёгких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) употребляют для профилактики ревматических атак. Ряд лекарств — стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин — назначают при поверхности. Заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), вызванные устойчивыми к лекарствам стафилококками, вылечивают полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко почти всем лекарствам, используют шинкомицин и йозамицин. Не считая устойчивых форм, при применении лекарств (почаще всего стрептомицина) могут появляться и так именуемые зависимые формы (мельчайшие организмы, развивающиеся лишь в присутствии антибиотика). При нерациональном использовании лекарств активируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к кандидозу. Для профилактики и исцеления кандидозов употребляют лекарства нистатин и леворин. В неких вариантах при действие на центральную нервную систему, стрептомицин — на слуховой чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и метода введения антибиотика и выражаться в обострении заразного процесса (поступление в образованная водянистой соединительной тканью (Совокупность различных и взаимодействующих тканей образуют органы). Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»> образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь (внутренняя среда организма, образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) огромных количеств токсинов вследствие массовой смерти возбудителя), в рецидивах работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) (в итоге угнетения иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, также аллергических реакциях. Получение солей из лекарства позволило преодолеть специфическую токсичность неких лекарства к примеру, пантотеновая соль стрептомицина — пантомицин, не отличаясь от стрептомицина терапевтическим действием, отлично влияет на нездоровых, не переносящих стрептомицина. Существенно наименее ядовитой, чем стрептомицин, оказалась и аскорбиновокислая соль дигидрострептомицина. Если при применении пенициллинов развивается аллергия, используют лекарства цефалоспорин. При строения и разнообразной химической природы), питание обязано быть богато белками, т. к. стрептомицин понижает в организме количество пантотеновой кислоты (витамин (низкомолекулярное органическое соединение относительно простого строения, ноебходимое для всего живого) B3), фтивазид и циклосерин — витаминаB6.

2.5 Пептидные лекарства

Пептидные лекарства, антимикробные соединения, в молекулах которых имеются пептидные связи. В хим отношении это очень разнородная группа веществ, большая часть из которых-цикличны либо линейные олиго- и полипептиды, содержащие заместители непептидной природы (остатки жирных кислот, алифатических аминов и спиртов, гидроксикислот, также Сахаров и гетероциклов).

Различают 5 главные видов пептидных лекарств: 1) производные аминокислот (к примеру, циклосерин, b-лактамные лекарства)и дикетопиперазина (глиотоксин, ф-ла I); 2) гомомерные пептиды-линейные (грамицидин А, II) и циклические (бацитрацин А, III (тут и ниже буковкы греч. алфавита демонстрируют положение аминогрупп, которые участвуют в образовании связей); виомицин,, IV; капреомицин 1-А, V), также олиго-пептиды (нетропсин, VI; дистамицин, VII); 3) гетеромерные пептиды (к примеру, полимиксины В, E и M, ф-лы соотв. VIII, IX и X; R = 6-метилоктаноил (B1, E1 и M1) либо изооктаноил (В2, E2 и M2); Dab -2,4-диаминомасляная к-та), в т.ч. хелато-образующие (блеомицины); 4) пептолиды-хромопептолиды (актиномицины), липопептолиды (стендомицин, XI; тут и ниже буковкы Me перед латинскими обозначениями аминокислот, не считая Pro, указывают на наличие в их метильной группы у атома N; МеРго 4-метилпролин), гетеропептолиды (микамицин В, XII; стафиломицин S, XIII), обыкновенные пептолиды (гризелимицин A, XIV) и депсипептиды (валиномицин; см. Ионофоры); 5) макромолекулярные пептиды полипептиды (низин, XV; сульфидные мостики связывают b-С-атомы Ala и Abu), белки (неокарциностатин, содержащий 109 аминокислотных остатков), протеиды (аспарагиназа, лизостафнин с дескать. м. 32000).

Гомо- и гетеромерные пептиды, пептолиды имеют ряд соответствующих особенностей, которые различают их от обыденных полипептидов и белков: а) низкое содержание неких обычных аминокислот (аргинин, гистидин, метионин), наличие аминокислот D-конфигурации и аминокислот необыкновенной структуры (серосодержащих, сложных гетероциклич., ненасыщенных, N-метилированных, имино-, b- и g-аминокислот, производных пролина); б) наличие в составе молекул заместителей непептидной природы; в) в большей степени циклические либо линейноциклические, структура без свобных карбокси- и аминогрупп; циклизация меж фактически аминокислотными радикалами с образованием тиазолинов, оксазолинов и остальных гетероциклических структур. Не считая того, пептидные лекарства, как правило, устойчивы к действию гидролаз, хотя некрые из их (полимиксины, блеомицины) чувствительны к аминоацилазам и пептидазам микробного и растительного происхождения.

Пептидные лекарства продуцируются в виде консистенции схожих соединений, различающихся друг от друга одним либо несколькими аминокислотными остатками либо вариантами в строении компонент непептидной природы. Продуцентами являются разные виды актиномицетов, микробов и грибов. Биосинтез пептидов и депсипептидов осуществляется без роли рибосом и РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) при помощи специфичных ферментных комплексов-синтетаз лекарств, содержащих всю нужную информацию. Для ряда пептидных лекарств выяснен молекулярный механизм биосинтеза либо установлен состав синтетаз. В процессе полимеризации либо опосля образования пептидной цепи происходит циклизация молекулы и модификация отдельных аминокислот. Биосинтез макромолекулярных пептидных лекарств (а именно, низина) происходит на рибосомах в следствии модификацией белка-предшественника.

Пептидные лекарства имеют различные био характеристики. Посреди их встречаются ингибиторы синтеза клеточной стены (бацитрацин А) и синтеза липопротеидов внешной мембраны грамотрицательных микробов (бицикломицин), ингибиторы репликации и транскрипции (актиномицин D, блеомицины) и синтеза белка (виомицин), ингибиторы функционирования клеточной мембраны (полимиксины, грамицидин, валиномицин), антиметаболиты (аланозин, циклосерин). Пептидные лекарства владеют высочайшей антибиотические активностью в отношении грамположительные (бацитрацин А) и грамотрицательные (полимиксины) микробов, также микобактерий (капреомицин 1-А, виомицин). Ряд лекарств проявляют противоопухолевую (актино-мицины, аспарагиназа) и противогрибковую активность; дистамицин очень активен в отношении вирусов.

Пептидные лекарства обширно используют в ветеринарии (микамицин В, нетропсин), в качестве кормовых добавок (бацитрацин А, стафиломицины), как консерванты (низин), в биохимических исследовательских работах (валиномицин, грамицидины, актиномицины). Внедрение пептидных лекарств в процесс достаточно ограниченно из-за ненужных побочных эффектов, а именно нефротоксичности. Обширно используют только полимиксины В, E и M, нек-рые противоопухолевые (блеомицин A2, актиномицин D, аспарагиназа) и противотуберкулезные препараты (циклосерин, виомицин, капреомицин 1-А, лизостафнин). Пептидные лекарства, но, вытесняются из медецинской практики наименее ядовитыми антибиотиками.

3. неувязка фармацевтической стойкости микрооргонизмов

Устойчивость к противомикробным продуктам — это не новенькая неувязка, но она становится всё наиболее небезопасной. Мы живём в эру зависимости от лекарств и остальных противомикробных препаратов для исцеления таковых заболеваний, как, к примеру, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, вызывающий ВИЧ-инфекцию — работоспособности, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита СПИД)/СПИД (Синдром приобретённого иммунного дефицита — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями, неинфекционными и опухолевыми заболеваниями), которые несколько годов назад могли быть смертельными. Когда возникает к ним устойчивость микробов, популярная как фармацевтическая устойчивость, эти лекарства стают неэффективными.

В истинное время фармацевтическая устойчивость микробов — не только лишь чисто микробиологическая, да и большая муниципальная неувязка (к примеру, смертность деток от стафилококкового сепсиса находится в истинное время приблизительно на том же высочайшем уровне, что и до возникновения лекарств). Это соединено с тем, что посреди стафилококков — возбудителей разных гнойно-воспалительных болезней — достаточно нередко выделяются штаммы, сразу устойчивые к нескольким продуктам (5—10 и наиболее).

Посреди микробов — возбудителей острых пищеварительных зараз до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивых сходу к нескольким лекарствам.

В базе развития фармацевтической стойкости к лекарствам и остальным химиотерапевтическим продуктам лежат мутации хромосомных генов либо приобретение плазмид фармацевтической стойкости.

Есть роды и семейства микробов, природно-устойчивыё к отдельным лекарствам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, к примеру, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к лекарствам и почти все представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и остальные мельчайшие организмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов фармацевтической стойкости.

Как понятно, мутации, в том числе по признаку фармацевтической стойкости, спонтанны и появляются постоянно. В период массового внедрения лекарств в медицине, ветеринарии и растениеводстве мельчайшие организмы фактически живут в среде, содержащей лекарства, которые стают селективным фактором, содействующим отбору устойчивых мутантов, получающим определенные достоинства.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клеточками в итоге действий генетического обмена. Сравнимо высочайшая частота передачи R-плазмид обеспечивает обширное и довольно резвое распространение устойчивых микробов в популяции, а селективное давление лекарств — отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость быть может множественной, т. е. к нескольким фармацевтическим продуктам, и при всем этом достигать довольно высочайшего уровня.( Аксенова, 2003)

3.2 Биохимическая база резистентности

Биохимическую базу резистентности обеспечивают различные механизмы:

1) энзиматическая инактивация лекарств — осуществляется при помощи синтезируемых микробами ферментов, разрушающих активную часть лекарств. Одним из таковых обширно узнаваемых ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микробов к бета-лактамным лекарствам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Остальные ферменты способны не расщеплять, а видоизменять активную часть молекулы лекарств, как это имеет пространство при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;

2) изменение проницаемости клеточной стены для антибиотика либо угнетение его транспорта в бактериальные клеточки. Этот механизм лежит в базе стойкости к тетрациклину;

3) изменение структуры компонент микробной клеточки, к примеру изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается увеличением стойкости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов)-синтетаз — к рифампицину.

У микробов 1-го и такого же вида могут реализовываться несколько устройств резистентности. В то же время развитие того либо другого типа резистентности определяется не только лишь качествами микробов, да и хим структурой антибиотика. Так, цефалоспорины 1-гопоколения устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, норазрушаются бета-лактамазамиграм-отрицательных микробов, тогда как цефалоспорины 4-го поколения иимипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамази 1грам-положительных, и грам-отрицательных микробов.

3.3 Борьба с фармацевтической устойчивостью

Для борьбы с фармацевтической устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микробов к химио-препаратам,cyществует несколько путей:

1) сначала — соблюдение принципов рациональной химиотерапии;

2) создание новейших химиотерапевтических средств, различающихся механизмом антимикробного деяния (к примеру сделанная в крайнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями;

3) неизменная ротация (подмена) применяемых в данном целебном учреждении либо на определенной местности химиопрепаратов (лекарств);

4) комбинированное применение бета-лактамных лекарств вместе с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Заключение

Разумно ждать, что при таковой значимости гетероциклов в химии живого они должны были отыскать применение и в медицине. Это вправду так. По данным на начало 90-х годов, из 1070 более обширно используемых синтетических фармацевтических препаратов 661 (62 %) относились к гетероциклам.

Еще за длительное время до развития лекарственной химии люди вылечивали работоспособности»>заболевания, используя гетероциклические соединения из природной аптеки: листья, плоды и кору деревьев, корешки и стволы травок, вытяжки из насекомых и т.д. возможно, ни о каком другом природном соединении не сложено столько историй, как о хинине. Хинин — один из представителей бессчетного семейства алкалоидов — азотсодержащих органических соединений в большей степени растительного происхождения. Практически все алкалоиды являются производными азотистых гетероциклов. Хинин сыграл историческую роль в борьбе с малярией. Примером другого алкалоида является папаверин, который употребляют в медицине как спазмолитическое и сосудорасширяющее средство.