(5 оценок, среднее: 4,80 из 5)
Загрузка...
Учебная работа. Адреномиметики: виды и механизм действия
Государственное высшее учебное заведение
Украинский муниципальный химико-технологический институт
Кафедра ТОРФП
КУРСОВОЙ ПРОЕКТ
на тему:
«Адреномиметики»
Выполнил: студент группы 4-Ф-63
Рудаков Е.В.
Проверил: доцент
Ничволода В.М.
Днепропетровск, 2008
Оглавление
Введение
1. Общие положения. Базы физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) нервной системы
1.1 Природа возбуждения
1.2 Нервная строением и выполняемыми функциями»> объединённых общим происхождением (мед. система клеток и межклеточного вещества, объединённых общим происхождением, строением и выполняемыми функциями)
1.3 Строение хим синапсов
1.4 Передача инфы в хим синапсах
1.5 Хим медиаторы
1.6 Генерация потенциала деяния
1.7 Метаболизм медиаторов
2. История вопросца
3. систематизация препаратов
3.1 Систематизация по локализации деяния
3.2 систематизация Машковского
3.3 Клинико-фармакологическая систематизация
3.4 Анатомо-терапевтически-химическая систематизация
4. Механизм деяния
4.1 Общие сведения о адренорецепторах
4.2 б-адренорецепторы
4.2.1 Подтипы б-адренорецепторов
4.2.2 Строение б-адренорецепторов
4.2.3 Функционирование б-адренорецепторов
4.3 в-адренорецепторы
4.3.1 Подтипы в-адренорецепторов
4.3.2 Строение системы в-адренорецептор-аденилатциклаза
4.3.3 Функционирование системы в-адренорецептор-аденилатциклаза
5. способы получения субстанций
5.1 Гуанабенз
5.2 Добутамин
5.3 Изоксуприн
5.4 Ипрадол
5.5 Нилидрин
5.6 Оксиметазолин
5.7 Толонидин
5.8 Трамазолин
5.9 Триметохинол
6 анализ препаратов
6.1 Изопреналин
6.2 Мезатон
6.3 Метилдопа
6.4 Нафтизин
6.5 Салбутамол
7 Сводная таблица препаратов
Литература
Словарь определений
Введение
В наше время препараты, действующие на адренергическую систему, играют главную роль в снятие или устранение симптомов и заболевания»>лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и работоспособности»>заболевания) артериальной гипертензии [1]. А ведь артериальная гипертензия является одной из главных заморочек современной кардиологии. Это не только лишь жизни, да и фактор, запускающий каскад патологических конфигураций в тканях, что приводит к формированию целого ряда болезней и патологических состояний, содействует развитию осложнений и резко наращивает смертность. Таковым образом, артериальная гипертензия играет самую важную роль в так именуемом сердечнососудистом континууме, являясь пусковым фактором и фундаментом для развития и усугубления более важных в кардиологии патологий. По данным эпидемиологических исследовательских работ распространенность артериальной гипертензии в различных странах мира составляет от трети до половины всех обследованных. Так, в Германии из наиболее 7 тыс. обследованных артериальная гипертензия была зарегистрирована у 55%, в Испании из наиболее 2 тыс. — у 45%, в Великобритании из 11,5 тыс. — у 39%, в Стране восходящего солнца из наиболее 10 тыс. — у 46%, в Китае практически из 16 тыс. — у 27%. По данным нашего отдела эпидемиологии в Украине из 4074 обследованных артериальная гипертензия зарегистрирована у 34%
Еще одной мировой неувязкой истинное время стала бронхиальная астма [2]. По официальным данным в Новейшей Зеландии от нее мучается до 25-35% посреди взрослых и малышей, в Австралии — 15-20%. Подобные числа приводятся и в остальных странах. Вырастает не только лишь заболеваемость, да и смертность от астмы. Во всем мире продолжает возрастать количество случаев неожиданной погибели от этого работоспособности»> работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности). Почти всех настораживает тот факт, что возрастает количество смертей посреди лиц юного возраста и малышей. В особенности плохо то, что раз в год возрастает количество нездоровых с тяжеленной астмой. Этот показатель добивается 2-10% и наиболее в общей популяции астматиков, которых по самым умеренным подсчетам (если принять средний уровень заболеваемости за 5-10%) насчитывается 250-500 млн. человек. Означает, количество людей с томными формами людей. Некие исследователи оценивают эту цифру в 1-2 миллиона человек! И эта цифра была бы еще больше, если б для ее терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности)«>терапии ( оздоровление»>терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений работоспособности»>заболевания) глаукомы [3]. Неувязка глаукомы по праву считается одним из приоритетных направлений в офтальмологии, до этого всего, в силу собственной медико-социальной значимости. До сего времени это пространство в списке инвалидизирующих болезней органа зрения. Необходимо подчеркнуть, что частота слепота от глаукомы в мире составляет 14 — 15% от общего числа всех слепых.
симптомами (симптом — одна отдельная конкретная жалоба больного), провождающими грипп и остальные ОРВИ, являются воспаление (Воспаление — сложная местная реакция организма на повреждение) слизистой оболочки верхних дыхательных путей (заложенность носа, затрудненное дыхание), что обусловливает применение б1-адреномиметиков [4]. При местном применении они вызывают сужение сосудов слизистой оболочки полости носа. Это содействует уменьшению отечности, гиперемии и экссудации, что в итоге улучшает носовое дыхание. Более всераспространенными представителями б1-адреномиметиков, которые входят в состав современных комбинированных препаратов, являются: ксилометазолин; нафазолин; оксиметазолин; фенилэфрин.
Из всего выше перечисленного можно прийти к выводу, что адреномиметики занимают принципиальное пространство в современной мед практике. Обзору препаратов данной группы и посвящена эта работа. А именно, рассмотрены базы механизма деяния препаратов, приведены способы синтеза и фармакопейного анализа субстанций.
1. Общие положения. Базы физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) нервной системы
В процессе эволюции у многоклеточных организмов сформировалась особая система, обеспечивающая восприятие, передачу, хранение, переработку и проигрывание инфы, которая закодирована в электронных сигналах. Чтоб осознать природу сигналов, с помощью которых нервная система производит передачу инфы, нужно до этого всего разглядеть некие стороны общей физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) нервной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология).
Все живы клеточки владеют раздражимостью, т.е. способностью реагировать на разные стимулы и перебегать из состояния физиологического покоя в состояние активности. Этот процесс сопровождается конфигурацией обмена веществ, электронного потенциала, а высокодифференцированные ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) (нервная, мышечная, железистая) осуществляющие специальные функции — проведение нервного импульса, сокращение либо выделение секрета. Переход клеток из состояния физиологического покоя в состояние активности осуществляется под воздействием определенных причин наружной либо внутренней среды, так именуемых раздражителей.
1.1 Природа возбуждения
В состоянии покоя меж внешной и внутренней поверхностями мембраны клеточки существует разность потенциалов, которая потом была названа мембранным потенциалом покоя либо мембранным потенциалом [5]. Его величина у различных клеток колеблется от 60 до 90 мВ.
Было создано несколько теорий появления и поддержания мембранного потенциала покоя. В 1949-52 гг. Ходжкин, Хаксли, Катц видоизменили и экспериментально доказали мембранно-ионную теорию. Согласно данной для нас теории мембранный потенциал покоя (МПП) обоснован неодинаковой концентрацией ионов натрия, калия, кальция, хлора снутри клеточки и во внеклеточной воды, также неодинаковой проницаемостью для этих ионов поверхностной мембраны клеточки. Цитоплазма больше ионов К+, в 8-10 раз меньше ионов Na+ и в 50 раз меньше ионов Cl-, чем внеклеточная жидкость. Как следует, в состояний покоя существует асимметрия концентрации ионов снутри клеточки и в окружающей ее среде.
Клеточку ограничивает оболочка — мембрана. В состав мембраны входят липиды (в главном фосфолипиды), белки и мукополисахариды. Согласно жидкостно-мозаичной модели мембраны она состоит из бимолекулярного слоя фосфолипидов, в который включены белки. Одни белки пронизывают мембрану насквозь, а остальные погружены в ее толщу. В мембране имеются ионные каналы, образованные макромолекулами белка, пронизывающих липидный слой. Каналы мембраны делятся на неспецифические (каналы утечки) и специальные (селективные, владеющие способностью пропускан лишь определенные ионы). Неспецифические каналы пропускают разные ионы и открыты повсевременно. Специальные каналы открываются и запираются в ответ на конфигурации МПП. Эти каналы именуются потенциалозависимыми.
Селективные потенциалозависмые ионные каналы разделяются на: натриевые, калиевые, кальциевые и хлорные. Но их селективность нередко не абсолютна, а заглавие канала показывает только на тот .ион, для которого данный канал более проницаем.
Ионный канал состоит из фактически канала (транспортной части) и воротного механизма («ворот»), который управляется электронным полем мембраны. В любом канале подразумевают наличие 2-ух типов «ворот» — стремительных активационных (m) и неспешных инактивационных (h). «Ворота» могут быть вполне открыты либо закрыты. к примеру, в натриевом канале в состоянии покоя «ворота» m закрыты, а «ворота» h — открыты. При уменьшении заряда мембраны (деполяризации) в исходный момент «ворота» m и h открыты — канал находится в проводящем состоянии. Через открытые каналы ионы движутся по концентрационному и химическому градиенту. Потом инактивационные «ворота» запираются — канал инактивируется. По мере восстановления МПП инактивационные «ворота» медлительно открываются, а активационные стремительно запираются и канал ворачивается в начальное состояние.
Мукополисахариды, располагаясь в виде «деревьев» на поверхности мембраны, производят рецепторные функции.
В состоянии физиологического покоя мембрана поверхности мембраны. Органические анионы — крупномолекулярные соединения, которые несут отрицательный заряд, и для которых мембрана клеточки непроницаема, присваивают в этих критериях внутренней поверхности мембраны отрицательный заряд.
В состоянии покоя наблюдаются маленькие потоки ионов калия и натрия (калия больше, чем натрия) через мембрану по их концентрационному градиенту, что в итоге обязано было бы привести к сглаживанию концентрации этих ионов снутри клеточки и в окружающей ее среде. Но в {живых} клеточках этого не происходит, потому что в клеточной мембране существует особенный молекулярный механизм, который получил заглавие натрий-калиевого насоса. Он обеспечивает выведение из цитоплазмы клеточки ионов натрия и внедрении в цитоплазму ионов калия. Ионный насос перемещает ионы против их концентрационного градиента, как следует, он работает с издержкой энергии.
Таковым образом, появление и поддержание мембранного потенциала покоя обосновано избирательной проницаемостью мембраны клеточки и работой натрий-калиевого насоса. Мембранный потенциал покоя делает электронное поле. Электронное поле мембранного потенциала покоя обеспечивает закрытое состояние активационных «ворот» натриевых каналов и открытое состояние инактивационных «ворот».
Регистрация электронных потенциалов в нервном и мышечном волокне либо в нервной клеточке показала, что при возбуждении происходит изменение МПП, возникает потенциал деяния. Под воздействием раздражителя.пороговой либо сверхпороговой величины проницаемость мембраны клеточки для ионов натрия растет. Ионы натрия устремляются вовнутрь клеточки, что приводит к уменьшению величины мембранного потенциала покоя — деполяризация мембраны (рис. 1). Сначала деполяризация развивается медлительно. При уменьшении МПП до критичного уровня деполяризации проницаемость мембраны для ионов натрия возрастает в 500 раз и превосходит проницаемость для ионов калия в 20 раз. В итоге проникания ионов натрия в цитоплазму и их взаимодействия с анионами разность потенциалов на мембране исчезает, а потом происходит перезарядка клеточной мембраны (инверсия заряда) — внутренняя поверхность мембраны заряжается положительно по отношению к ее внешной. Этот потенциал превышения добивается величины 30-50 мВ, опосля чего же запираются резвые натриевые каналы — происходит инактивация натриевой проницаемости) и открываются калиевые каналы. Начинается процесс восстановления начального уровня мембранного потенциала покоя — реполяризация мембраны.
Рис. 1. Мембранный потенциал: а — мембранный потенциал покоя; б — предспайк, локальный ответ, ВПСП; в — спайк, потенциал деяния, деполяризация и инверсия;г — потенциал деяния, реполяризация; д — отрицательный следовой потенциал, следовая деполяризация; е — положительный следовой потенциал, следовая гиперполяризация. Б: а — начальный уровень возбудимости; б — фаза первичной экзальтации, завышенная возбудимость; в — фаза абсолютной рефрактерности;г — фаза относительной рефрактернно-сти; д — фаза вторичной экзальтации; е — фаза вторичной рефрактерности
Потенциал деяния быть может зарегистрирован 2-мя методами:
* внеклеточным — при помощи электродов, приложенных к наружной поверхности клеточки;
* внутриклеточным — при помощи электродов, один из которых введен вовнутрь клеточки, а иной размещен на ее поверхности.
При внеклеточном отведении в одиночном цикле возбуждения (потенциале деяния) различают последующие фазы:
1. Предспайк (препотенциал) — процесс неспешной деполяризации мембраны до критичного уровня деполяризации.
2. Пиковый потенциал либо спайк (включая период перезарядки мембраны клеточки).
3. Отрицательный следовой потенциал — от критичного уровня деполяризации до начального уровня поляризации мембраны.
4. Положительный следовой потенциал — повышение мембранного потенциала покоя и постепенное возвращение его к начальной величине.
При внутриклеточном отведении регистрируются последующие состояния мембраны:
местное возбуждение, локальный ответ (исходная деполяризация мембраны);
деполяризация мембраны (восходящая часть спайка, включая инверсию);
реполяризация мембраны (нисходящая часть потенциала деяния);
следовая деполяризация (соответствует отрицательному следовому потенциалу);
следовая гиперполяризация (соответствует положительному следовому потенциалу).
1.2 Нервная системы [6]. В отличие от глиальных клеток они способны возбуждаться (генерировать потенциалы деяния) и проводить возбуждение.
В нейроне выделяют тело (сому) и отростки. Сома нейрона имеет ядро и клеточные органоиды. Главный функцией сомы является воплощение метаболизма клеточки.
Рис. 2. Нейрон: 1 — сома (тело) нейрона; 2 — дендрит; 3 — тело Швановской клеточки; 4 — миелинизированный аксон; 5 — коллатераль аксона; 6 — терминаль аксона; 7 — аксонный холм; 8 — синапсы на теле нейрона
Число отростков у нейронов различно, но по строению и выполняемой функции их делят на два типа. Одни — недлинные, очень ветвящиеся отростки, которые именуются дендритами. Нервная клеточка несет на для себя от 1-го до огромного количества дендритов. Главный функцией дендритов является сбор инфы от огромного количества остальных нейронов. Ребенок рождается с ограниченным числом дендритов (межнейронных связей), и повышение массы мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), которое происходит на шагах постнатального развития, реализуется за счет роста массы дендритов и глиальных частей.
Иным типом отростков один и представляет собой наиболее либо наименее длиннющий отросток, ветвящийся лишь на далеком от сомы конце. Эти ветвления аксона именуются аксонными терминалами (окончаниями). пространство нейрона, от которого начинается аксон, имеет особенное функциональное коллатерали. В месте отхождения коллатерали (бифуркации) импульс «дублируется» и распространяется как по основному ходу аксона, так и по коллатерали.
часть аксонов центральной нервной системы покрывается особым электроизолирующим веществом — миелином. Миелинизацию аксонов производят клеточки глии. В центральной нервной системе эту роль делают олигодендроциты, в периферической — Шванновские клеточки, являющиеся разновидностью олигодендроцитов. Олигодендроцит оборачивается вокруг аксона, образуя многослойную оболочку. Миелинизации не подвергается область аксонного холма и терминали аксона. Цитоплазма глиальной клеточки выдавливается из межмембранного места в процессе «обертывания». Таковым образом, миелиновая оболочка аксона состоит из плотно упакованных, перемежающихся липидных и белковых мембранных слоев. Аксон не сплошь покрыт миелином. В миелиновой оболочке есть постоянные перерывы — перехваты Ранвье. Ширина такового перехвата от 0,5 до 2,5 мкм. Функция перехватов Ранвье — резвое скачкообразное (сальтаторное) распространение потенциалов деяния, осуществляющееся без затухания. В центральной нервной системе аксоны разных нейронов, направляющиеся к одной структуре, образуют упорядоченные пучки — проводящие пути. В схожем проводящем пучке аксоны направляются «параллельным курсом» и нередко одна глиальная клеточка образует оболочку нескольких аксонов.
В границах центральной нервной системы любая терминаль аксона оканчивается на дендрите, теле либо аксоне остальных нейронов. Контакты меж клеточками разделяются зависимо от того, чем они образованы. Контакт, образуемый аксоном на дендрите, именуется аксо-дендритным; аксоном на теле клеточки — аксо-соматическим; если он образован 2-мя аксонами, то именуется аксо-аксональным, а 2-мя дендритами — дендро-дендритным.
За пределами ЦНС (центральная нервная система, головной обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг) терминали могут заканчиваться как на нейронных элементах, так и на остальных возбудимых клеточках (мышечных либо железистых). В любом случае меж нейроном и следующей клеточкой появляется специфичный контакт — синапс. В образовании синапса участвуют как аксонная терминаль (пресинаптическая часть), так и мембрана следующей клеточки (постсинаптическая часть). Синапс состоит из пресинаптической бляшки (расширение терминали аксона), оканчивающейся пресинаптической мембраной, и постсинаптической мембраны (участка мембраны постсинаптической клеточки, лежащего под синаптической бляшкой). Меж пресинаптической и постсинаптической мембранами размещена синаптическая щель.
От ее величины зависит тип передачи инфы через синапс. Если расстояние меж мембранами нейронов не превосходит 2—4нм, то таковой синапс является электронным, если же мембраны нейронов размещены в конкретной близости друг к другу и разбиты обыденным межклеточным местом (щелью шириной приблизительно 20нм) — то они относятся к хим синапсам.
1.3 Строение хим синапсов
Передача инфы в хим синапсах осуществляется через синаптическую щель — область внеклеточного места шириной 10-50нм, разделяющую мембраны пре- и постсинаптических клеток [7]. В пресинаптическом окончании содержатся синаптические везикулы (рис. 3) — мембранные пузырьки поперечником около 50 нм., в любом из которых заключено 1х104 — 5х104 молекул медиатора. Общее количество таковых пузырьков в пресинаптических окончаниях составляет несколько тыщ. Цитоплазма синаптической бляшки содержит митохондрии, гладкий эндоплазматический ретикулум, микрофиламенты.
Рис. 3. Строение синапса: 1 — аксон пресинаптического нейрона; 2 — микротрубочки; 3 — синаптический пузырек (везикула); 4 — синаптическая щель; 5 — дендрит постсинаптического нейрона; 6 — сенсор для медиатора; 7 — постсинаптическая мембрана; 8 — пресинаптическая мембрана; 9 — митохондрия
Синаптическая щель заполнена мукополисахаридом, «склеивающим» пре- и постсинаптическую мембраны.
Постсинаптическая мембрана содержит большие белковые молекулы, выполняющие функции рецепторов, чувствительных к медиатору, также бессчетные каналы и поры, через которые в постсинаптический нейрон могут поступать ионы.
1.4 Передача инфы в хим синапсах
При поступлении потенциала деяния к пресинаптическому окончанию происходит деполяризация пресинаптической мембраны и увеличивается ее проницаемость для ионов Ca2+. Увеличение концентрации ионов Ca2+ в цитоплазме синаптической бляшки инициирует экзоцитоз везикул заполненных медиатором [7].
содержимое везикул высвобождается в синаптическую щель, и часть молекул медиатора диффундирует, связываясь с рецепторными молекулами постсинаптической мембраны. В среднем любая везикула содержит около 3000 молекул медиатора, а диффузия медиатора
При связывании молекул медиатора с сенсором его конфигурация меняется, что приводит к открытию ионных каналов и поступлению через постсинаптическую мембрану в клеточку ионов, вызывающих развитие потенциала концевой пластинки (ПКП). ПКП есть итог местного конфигурации проницаемости постсинаптической мембраны для ионов Na+ и К+. Но ПКП не активирует остальные хемовозбудимые каналы постсинаптической мембраны и его величина зависит от концентрации медиатора, работающего на мембрану: чем больше концентрация медиатора, тем выше (до определенного предела) ПКП. Таковым образом, ПКП в отличие от потенциала деяния градуален. Тут он идентичен с локальным ответом, хотя механизм его появления другой. При достижении ПКП некой пороговой величины появляются местные токи меж участком деполяризованной постсинаптической мембраны и примыкающими с ней участками электровозбудимой мембраны, что вызывает генерацию потенциала деяния.
Таковым образом, процесс передачи возбуждения через хим синапс быть может схематически представлен в виде последующей цепи явлений: потенциал деяния на пресинаптической мембране поступление ионов Ca2+ вовнутрь нервного окончания освобождение медиатора диффузия медиатора через синаптическую щель к постсинаптической мембране взаимодействие медиатора с сенсором активация хемовозбудимых каналов постсинаптической мембраны появление потенциала концевой пластинки критичная деполяризация постсинаптической электровозбудимой мембраны генерация потенциала деяния.
Хим синапсы имеют два общих характеристики:
1. Возбуждение через хим синапс передается лишь в одном направлении — от пресинаптической мембраны к постсинаптической мембране (однобокое проведение).
2. Возбуждение проводится через синапс существенно медлительнее, чем по нервному волокну синаптическая задержка.
Односторонность проведения обоснована высвобождением медиатора из пресинаптической мембраны и локализацией рецепторов на постсинаптической мембране. Замедление проведения через синапс (синаптическая задержка) возникает вследствие того, что проведение является многоэтапным действием (секреция медиатора, диффузия медиатора к постсинаптической мембране, активация хеморецепторов, рост ПКП до пороговой величины) и для протекания всякого из перечисленных шагов требуется время. Не считая этого, наличие относительно широкой синаптической щели препятствует проведению импульса при помощи локальных токов.
1.5 Хим медиаторы
Медиаторы (от латинского — mediator — проводник) — на биологическом уровне активные вещества, средством которых осуществляются межклеточные взаимодействия в синапсах [7].
В главном хим медиаторами являются низкомолекулярные вещества. Но некие высокомолекулярные соединения, такие как полипептиды, могут также выполнить роль хим посредников. В истинное время известен ряд веществ, играющих роль медиаторов в ЦНС (центральная нервная система, головной кислота (ГАМК), полипептиды: вещество Р, энкефалин, соматостатин и др.
Функцию медиаторов могут делать и такие соединения как АТФ, гистамин, простагландины. В 1935 году Г.Дейлом было сформулированно правило (принцип Дейла), согласно которому любая нервная клеточка выделяет лишь один определенный медиатор. Потому принято обозначать нейроны по типу медиатора, который выделяется в их окончаниях. Так, нейроны, освобождающие ацетилхолин, именуется холинергическими, норадреналин — адренергическими, серотонин — серотонинергическими, амины — аминергическими и т.д.
В истинное время понятно, что нейрон может синтезировать и выделять несколько нейромедиаторов (сосуществующие медиаторы). Такое представление о хим кодировке вошло в базу принципа множественности хим синапсов. Нейроны владеют нейромедиаторной пластичностью, т.е. способны поменять главный медиатор в процессе развития. Сочетание медиаторов быть может неодинаковым для различных синапсов.
1.6 Генерация потенциала деяния
Изучая механизмы нервно-мышечной передачи, Пол Фетт и Бернард Катц в 1952 году зарегистрировали маленькие постсинаптические потенциалы (МПСП) [7]. МПСП можно зарегистрировать в области постсинаптической мембраны. По мере удаления внутриклеточного регистрирующего электрода от постсинаптической мембраны МПСП равномерно миниатюризируется. Амплитуда МПСП составляет наименее 1мв.
Катц и его сотрудники изучили, как соединены МПСП с обыкновенными ПКП, возникающими при возбуждении двигательных нервишек. Было высказано предложение, что МПСП есть итог выделения «кванта» медиатора, а ПКП складывается в итоге суммации почти всех МПСП. В истинное время понятно, что «квант» медиатора представляет собой «пакет» молекул медиатора в синаптическом пузырьке пресинаптической мембраны. По расчетам, любой МПСП соответствует выбросу кванта медиатора, состоящего из 10000 — 40000 молекул медиатора, что приводит к активации около 2000 постсинаптическтих ионных каналов. Для появления потенциала концевой пластинки (ПКП) либо возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) нужно выделение 200-300 квантов медиатора.
Маленький постсинаптический потенциал, потенциал концевой пластинки и возбуждающий постсинаптический потенциал являются локальными действиями. Они не могут распространяться и, как следует, не могут обеспечивать передачу инфы меж клеточками. Участком генерации потенциалов деяния в мотонейроне служит исходный сектор аксона, расположенный конкретно за аксонным холмом (рис. 4). Этот участок более чувствителен к деполяризации и владеет наиболее низким критичным уровнем деполяризации, чем тело и дендриты нейрона. Потому конкретно в области аксонного холма появляются потенциалы деяния. Для того, чтоб вызвать возбуждение, ПКП (либо ВПСП) должны добиться в области аксонного холма некого порогового уровня.
Принципиальное пространство пространственная суммация. Критичный уровень деполяризации быть может достигнут и благодаря временной суммации. Так, если опосля 1-го постсинаптического потенциала возникает иной, то 2-ой потенциал «накладывается» на 1-ый, в итоге чего же появляется суммарный потенциал с большей амплитудой.
Чем короче при всем этом будет интервал меж 2-мя поочередными синаптическими потенциалами, тем выше будет амплитуда суммарного потенциала. В естественных критериях обычно сразу происходит как пространственная, так и временная суммации.
Рис. 4. Мотонейрон спинного мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека). Указаны функции, выполняемые разными его частями. Направление передачи сигналов изображено стрелками.
Не считая возбуждающих синапсов, через которые передается возбуждение, имеются тормозные синапсы, в каких медиаторы (а именно, ГАМК) вызывают торможение на постсинаптической мембране. В таковых синапсах возбуждение пресинаптической мембраны приводит к выделению тормозного медиатора, который действуя на постсинаптическую мембрану, обусловливает развитие ТПСП (тормозного постсинаптического потенциала). Механизм его появления связан с повышением проницаемости постсинаптической мембраны для К+ и Cl-, в итоге чего же происходит ее гиперполяризация.
1.7 Метаболизм медиаторов
Ацетилхолин, выделяемый окончаниями холинергических нейронов, гидролизуется до холина и ацетата ферментом ацетилхолинэстеразой [7]. Продукты гидролиза на постсинаптическую мембрану не действуют. Образующийся холин интенсивно поглощается пресинаптической мембраной и взаимодействуя с ацетилкоферментом А, образует новейшую молекулу ацетилхолина.
Аналогичный процесс происходит и с иными медиаторами. Иной отлично изученный медиатор — норадреналин выделяется постганглионарными синаптическими клеточками и хромаффинными клеточками мозгового слоя надпочечников. Биохимические перевоплощения, которые претерпевает норадреналин в адренергических синапсах, схематично представлен на рис. 5.
Рис. 5. Биохимические перевоплощения медиатора в адренергическом синапсе. Норадреналин (НА) синтезируется из аминокислоты фенилаланина с образованием промежного продукта — тирозина. Образующийся НА запасается в синаптических пузырьках. Опосля высвобождения из синапса часть НА назад захватывается пресинаптическим волокном, а иная часть инактивируется методом метилирования и удаляется с кровотоком (тока внутренней, питательной среды организма человека и животных). НА, попавший в цитоплазму пресинаптического окончания, или захватывается в синаптические пузырьки, или разрушается моноаминоксидазой (МАО).
2. История вопросца
История адреномиметиков неразрывно связана с исследовательскими работами био сути катехоламинов [8]. Сначала было установлено, что экстракты надпочечников дают сосудосужающий эффект [Oliver G., Schafer Е., 1895]. Jokichi Takamine (1901) из надпочечников выделил прессорное вещество, которое оказалось N-метил-3,4-диоксифенилэтаноламином. Оно было названо адреналином, либо эпинефрином. J.N.Langley (1901) увидел сходство меж действием адреналина и воздействием раздражения симпатических нервишек. Это привело T.R.Elliot (1905) к предположению, что в окончаниях симпатических нервишек выделяется адреналиноподобное вещество. Но лишь в 1921 г. O.Loewi и соавторы прямо обосновали выделение активного вещества при раздражении симпатических нервишек, идущих к обеспечивающий средством повторных ритмичных сокращений ток крови (внутренней средой организма человека и животных) по сосудам»>сердечку и селезенке. В предстоящем при помощи флюорометрического способа было найдено, что симпатические состоящая из пучка служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг важной для организма информаци) волокон»>нервишки выделяют симпатин I, либо норадреналин, а клеточки мозгового вещества надпочечников симпатии Е, либо адреналин [Baeg Z.H., 1934; Cannon W.B., RosenbJueth А., 1937; EulerH.C, 1946].
Но применение адреномиметиков началось за длительное время ранее [9]. Наиболее 5 тыс. лет в классической китайской медицине употребляется чай на базе пустынного кустарникового растения Ephedra sinica, в стеблях которого найден эфедрин.
Совершенно же, если разглядывать успехи, достигнутые при исследовании фармакологической регуляции в историческом плане, то можно увидеть, что в стремлении оказывать наиболее избирательное действие на функции симпатико-адреналовой системы центр внимания исследователей равномерно передвигался от симпатических ганглиев (т. е. от тел адренергических нейронов) к окончаниям служащий для передачи в тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) принципиальной для организма информаци»> служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг важной для организма информаци) волокон и, в конце концов, к адренорецепторам [10]. Так, в 40-х годах основное внимание уделялось исследованию ганглиоблокаторов. Сотворено их было достаточно много, но ни один из их не действовал избирательно на передачу возбуждения через симпатические ганглии, а одновременная блокада парасимпатических ганглиев приводила к появлению побочных реакций. Потому гаиглноблокаторы закончили использовать в поликлинике для снижения тонуса симпатической нервной системы. Потом исследователи сконцентрировали внимание на субстанциях, опустошающих припасы катехоламинов (резерпин), блокирующих передачу импульсов через окончания симпатических нервишек (гуанетидин), ингибирующий процесс ферментативного разрушения адренергкческого медиатора (ипразид). тормозящих процесс нейроналыюго захвата катехоламинов (имипрамин) и др. Любой из нареченных препаратов стал родоначальником огромного ряда фармацевтических средсте и основой новейшего пути действия на функцию симпатнко-адрсналопой системы. Непременно, в любом ряду препаратов имелись представители, существенно отличающиеся друг от друга по конечному эффекту (что часто обусловливалось доп качествами, а том числе различиями в возможности препаратов просачиваться через клеточные мембраны). Но всех их соединяли воединыжды анатомическое положение, «точка приложения деяния» (аксоны адренергических нейронов с их варикозными расширениями) и окончательный итог (изменение количества медиатора, «готового» для вступления в реакцию с адренорецеторами). Последующим шагом в разработке препаратов, регулирующих функции адренорецепторов, явилась реализация идеи конкретного фармакологического действия на адренорецепторы эффекторной клеточки. Необходимо подчеркнуть, что принцип конкретного фармакологического действия на адренорецепторы эффекторной клеточки не только лишь обеспечивает различные, узко направленные конфигурации в функции органов, иннервнрованных симпатической нервной системой, да и дозволяет конкретно влиять на клеточки н органы, не имеющие адренергической иннервации, по содержащие тот либо иной подтип адренорецепторов (тромбоциты, плацента и др.). Это значит, что на современном шаге развития фармакологии лишь методом конкретного действия на адренорецепторы эффекторной клеточки, а не на адренергичееше нейроны можно достигнуть более избирательного коррегировання функций органов и тканей.
1895
В экстракте надпочечников нашли вещество, потом нареченное адреналином
1901
Jokichi Takamine выполнил выделение кристаллического адреналина
1904
Ф. Штольц выполнил синтез адреналина
1905
Исходя из сходства деяния адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатических синтез японским ученым А. Огата метамфетамина
1930
Установлено, что помещение сердечных волокон in vitro в среду с катехоламинами, а именно изопротеренолом (в истинное время известен под заглавием изадрин) приводит к усилению их сокращений. Усиление сокращения сердечной малая мышь«>мускулы под действием изопротеренола свидетельствовало о том, что функция сердца зависит от эффектов симпатоадреналовой системы
1941
Синтез изопреналина — первой хим модификации адреналина, созданная для ингаляционного внедрения.
1946
Ульфом фон Эйлером было устанавлено, что главным медиатором адренергической передачи является не сам адреналин, а норадреналин.
1948
R.P. Ahlquist выдвинул теорию существования б- и в-адренорецепторов в организме человека.
1967
A.M. Lands выделил в1- и в2-адренорецепторы.
Начало 1970-х
Агонисты б2-адренорецепторов удачно используются для лечениея гипертонии
1986
Сотворен продолжительно работающий в2-адреномиметики формотерол — новейший шаг в терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) — процесс астмы
3. Систематизация препаратов
3.1 Систематизация по локализации деяния
Адреномиметики могут возбуждать б 1,2 и в 1,2 служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг важной для организма информаци) окончаниях). Беря во внимание преимущественную локализацию деяния все адреномиметические средства можно систематизировать последующим образом:
Адреномиметики
средства, стимулирующие б- и в-адренорецепторы (б- и в-адреномиметики):
а) адреналин;
б) норадреналин;
в) допамин;
средства, действующие в большей степени на б-адренорецепторы (б-адреномиметики):
а) неселективные б-адреномиметики: нафтизин, галазолин.
б) б1-адреномиметики: норадреналина гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин
в) б2-адреномиметики: клофелин.
средства, действующие в большей степени на в-адренорецепторы (в-адреномиметики):
а) неселективные в-адреномиметики: изадрин;
б) в1-адреномиметики: нонахлазин
б) в2-адреномиметики: сальбутамол, фенотерол
симпатолитики:
а) в большей степени периферического деяния: эфедрина гидрохлорид;
б) в большей степени центрального деяния (психомоторные (характеризующееся двигательным беспокойством разной степени выраженности) катализаторы): амфетамина сульфат, метамфетамин;
По хим строению адреномиметические средства представляют собой амины и делятся на: арилалкиламкны, арилоксипропаноламнны, ароматичные амины, ациклические амины, алифатические амины и азотсодержащие гетероциклические соединения [10].
3.2 систематизация Машковского
По систематизации Машковского адреномиметики вынесены в отдельную подгруппу [24]:
Глава II. Фармацевтические средства, действующие в большей степени на периферические нейромедиаторные процессы
II. средства, действующие на периферические адренэргические процессы
А. Адреналин и адреномиметические вещества
Адреналин
Норадреналина гидротартрат
Мезатон
Фетанол
Эфедрин
Нафтизин
Галазолин
Изадрин
Орципреналина сульфат
Фенотерол
Салбутамол
Добутамин
3.3 Клинико-фармакологическая систематизация [25]
Кардиология. Ангиология
Адреномиметические средства
б, в адреномиметики (адреналин, норадреналин);
б-адреномиметики (мидодрин, фенилэфрин);
в-адреномиметики
в1, в2 -адреномиметики (изопреналин, изоксуприн);
в1-адреномиметики (добутамин);
симпатомиметики (эфедрин);
Пульмонология
Бронхолитические средства
в1, в2 -адреномиметики (изопреналин, орципреналин);
в2-адреномиметики (фенотерол, сольбутамол, формотерол);
Акушерство. Гинекология
средства, снижающие тонус и сократительную активность миометрия
в2-адреномиметики (фенотерол, гексапреналин, ритодрин).
3.4 Анатомо-терапевтически-химическая систематизация [25]
C. Сердечно-сосудистая система
С01. Препараты для исцеления болезней сердца
С01С. Кардиотонические препараты (исключая сердечные гликозиды)
С01СА. Адрено- и допаминомиметики (изопренолин, адреналин, норадреналин, фенилэфрин)
R. дыхательная система
R01. средства для исцеления болезней носа.
R01А. Деконгестанты и остальные препараты для местного внедрения
R01АА. Симпатомиметики (эфедрин, фенилэфрин, оксиметазолин, нафазолин);
R01В. Деконгестанты для системного внедрения
R01ВА. Симпатомиметики (фенилэфрин)
R03. средства для исцеления астмы
R03А. Симпатомиметики для ингаляционного внедрения
R03АА. б, в адреномиметики (адреналин);
R03АВ. Неселективные в-адреномиметики (изопреналин);
R03АС. Селективные в2-адреномиметики (салбутамол, тербуталин, фенотерол);
R03С. Симпатомиметики для ингаляционного внедрения
R03СА. б, в адреномиметики (эфедрин);
R03СВ. Неселективные в-адреномиметики (изопреналин);
R03СС. Селективные в2-адреномиметики (салбутамол, тербуталин, фенотерол);
S. Препараты для исцеления болезней органов эмоций
S01. Препараты для исцеления болезней глаз
S01Е. Противоглаукомные препараты и миотики
S01ЕА. Симпатомиметики для исцеления глаукомы
S01F. Мидриатики
S01FB. Симпатомиметики (исключая противоглаукомные препараты) (фенилэфрин, эфедрин);
S01G. Деконгестанты и противоаллергические препараты
S01GA. Симпатомиметики, используемые в качестве деконгестантов (нафазолин, тетризолин, фенилэфрин).
4. Механизм деяния
4.1 Общие сведения о адренорецепторах
один тип чувствительных к адреналину «мионевральных синапсов» (через которые осуществляются сужение сосудов, расширение зрачка, сокращение матки, селезенки и др. эффекты), не влияя на иной тип синапсов (через которые осуществляются расслабление желудка, кишечного тракта и др. эффекты) [10]. По воззрению Н. Н. Dale, это может означать различие «рецептивных субстанций» в 2-ух типах «мионевральных синапсов». Это были 1-ые сведения о том, что в клеточках могут существовать несколько хороших друг от друга «адренорецептивных субстанций» (адренорецепторов). В истинное время различают б- и в-адренорецепторы, различающиеся строением и локализацией, в свою очередь делящиеся на подтипы.
Таблица 1. Ответные реакции, опосредуемые адренорецепторами
Клеточки, органы либо системы
Тип адренорецептора
Ответная реакция
Сердечко
в1>в2
Увеличение автоматизма
в1
Увеличение проводимости
в1
Увеличение возбудимости
в1 (также и б1)
Повышение силы сокращения
Кровеносные сосуды
Б
Сужение расширение коронарных артерий (артерия — сосуд, несущий образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь от сердца к органам, в отличие от вен по которым расширение opouxoB
Исчерченные малая мышь»>мускулы
в2
Увеличение силы и продолжительности сокращеий быстросо-кратимых мускул, уменьшение силы и продолжительности сокращений медлительно сократимых мускул
Неисчерченные мускулы
Матки
в2
Расслабление
глаз
Б
расширение зрачка
кишечного тракта
в1
Расслабление
Тромбоциты
б2,в
Активация агрегации
Метаболизм
гликогенолиз
б(печень)
Активация
в1 ( обеспечивающий ток крови (внутренней средой организма человека и животных) по кровеносным сосудам»>сердечко)
Активация
в2 (скелетные мускулы)
Активация
липолиз
в1
Активация
Секреция гормонов
инсулина
Б
Иигибироваиие
в2
Активация
паратиреоидиого
В
Активация
Ренина
в1
Активация
Высвобождение нейромедпаторов
ацетилхолииа
Б
Облегчение в нейромышечных синапсах и ингибнрование в симпатических ганглиях и в кишечном тракте
норадреналниа
б2
Иигибирование
В
Облегчение
4.2 б-адренорецепторы
4.2.1 Подтипы б-адренорецепторов
б-адренорецепторы делятся на несколько подтипов, что упрощает узкую регуляцию функций органов и тканей. б1-адрепорецепторы размещены постсинаптически и обеспечивают возбуждающие реакции (сокращение неисчерченной малая мышь«>мускулы). б2-адренорецепторы в главном находятся у окончаний адренергическнх служащий для передачи в тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) принципиальной для организма информаци»>мозг важной для организма информаци) волокон (т. е. пресинаптически) и обеспечивают тормозные эффекты (уменьшение высвобождения эндогенного норадреналина в ответ на нервное (Нерв — составная часть нервной системы) раздражение). Но в предстоящем б2-адренореиепторы были найдены также на постсинаптических мембранах и несинаптических структурах [8]. Потому б1- и б2-адренорецепторы следует поделить лишь по чувствительности к агонистам и антагонистам, а не по функции и локализации.
б1-адрепорецепторы выявлены в различных типах неисчерчеппых мускул: в матке, в желудке, в аорте, в артериях и венах, также в мышце сердца. б1-адренорецепторы в клеточках бурого жира хомяков опосредуют способность фенилэфрина и норадреналина дозозависимым образом провоцировать включение 3Н-глицерина в фосфатидилипозитол и поглощение О2 данными клеточками.
Другие функции по сопоставлению с б1-адренорецепторами делают б2-адренорецепторы.
Пресипиитические б2-адрепорецепторы, локализованные в нор-адренергических служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг (центральный отдел нервной системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) принципиальной для организма информаци»> служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг важной для организма информаци) окончаниях, опосредуют аутоингибировапие высвобождения норадреналина как на периферии, так и в ЦНС (центральная нервная система, головной обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг).
Не считая того, пресинаптические б2-адрепорецепторы обнаружены в холинергических, серотонинергичсских служащий для передачи в тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) принципиальной для организма информаци»>мозг важной для организма информаци) окончаниях и на телах адренергнческнх нейронов. Эти б2-адрепорецепторы опосредуют ингибирование высвобождения ацетилхолнна, серотонииа и гиперполяризацию мембран норадренергических нейронов соответственно.
Считается, что б2-нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри ЦНС (центральная нервная система, головной давления, опосредуют седативный и противосудорожный эффект, также регулируют температуру тела, процессы саливации и высвобождение АКТГ.
Не считая того, б2-адренорецепторы находятся на энтероцитах подвздошной кишки зайчика, жировых клеточках человека и хомяков, клеточках островков поджелудочной железы мышей, тромбоцитах человека и зайчика и меланоцитах ящериц и лягушек. Данные нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри опосредуют стимуляцию транспорта ионов через мембрану, ингибирование липолиза, вызываемого теофиллином, ингибирование высвобождения инсулина, агрегацию тромбоцитов и подавление диспергирования гранул в меланоцитах, вызываемого меланоцитстимулирующим гормоном, соответственно.
Предполагается, что постсинаптические б2-адренорецепторы не непременно локализованы в конкретной близости от норадренергических служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг (центральный отдел нервной системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) принципиальной для организма информаци»> служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в время а1-адренорецепторы везде в организме размещены на постсинаптических мембранах в конкретной близости от норадренергических много данных о первичных действиях взаимодействия медиатора симпатической нервной системы с адренорецепторами и о природе и структуре активных центров адреноредепторов. Но исследования в этом направлении затруднены отсутствием в арсенале экспериментаторов препаратов отлично очищенных б1- и б2-адренорецепторов [10]. Были применены разные подходы и методические приемы. Так, при «химико-фармакологическом» подходе методом сравнения хим структуры лигандов с их фармакологической активностью удалось показать, что молекулы катехоламинов имеют несколько существенных многофункциональных групп: пирокатехиновое ядро с мета-гидроксилом, аминогруппу (протежированную при физиологических значениях рН) и спиртовой гидроксил. Как следует, на адренорецепторе, исходя из принципа комплементарности активного центра сенсора к молекуле адреномиметика, имеются вступающие во взаимодействие с вышеуказанными группами области: арилофильная, нуклеофильная; участки связывания гидроксильной группы и гидроксильных групп пирокатехинового ядра. Обобщая бессчетные литературные и собственные данные, приобретенные при исследовании механизма деяния в-галоидалкиламинов, а именно дибенамина, И. В. Комиссаров и И. И. Абрамец (1977) так представляют структуру активного центра б-адренорецептора: б-адренорецептор — это белок, полипептидные цепи которого включают аминокислоты 1-аргинин и цистеин. Две такие полипептидные субъединицы соединяются воединыжды в димерную структуру центральным ионом двухвалентного железа с ролью SH-групн цистеина (рис. 6).
Рис. 6. Гипотетичная схема активного центра б1-адренорецептора
Катехоламины собственной протежированной аминогруппой электростатически ведут взаимодействие с карбоксилом аргинина, а за счет фенольного и спиртового гидроксилов образуют хелатный комплекс с центральным ионом железа. Активные центры б2-адренорецепторов различаются от таких б1-адренорецепторов: они лишены тиоловых участков, роль центрального иона может выполнить не только лишь Fе2+, да и Mn2+. Но четкие сведения о молекулярной структуре комплекса катехоламипы—б-адренорецептор можно получить, выделив нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри в чистом виде.
Таковая попытка была изготовлена R.M.Graham и соавт. (1982). Создатели для чистки за ранее солюбилизированного дигитонином б-адренорецептора мембран печени крыс при помощи аффинной хроматографии употребляли 2-[4(-сукдионил) пиперазин-1-ил]-4-аминодиметоксиназолил, иммобилизованный через амидную связь на агарозе [8]. Очищенный сенсор связывал 3Н-празозин и остальные адренергические вещества с таковыми же стереоспецифичностью и сродством, как и мембранно-связанные нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри. При помощи способов гель-фильтрации и центрифугирования в градиенте плотности сахарозы было выявлено, что рецептор-дигитониновый комплекс имеет радиус Стокса 4,9нм, коэффициент седиментации 7,1S и молекулярную массу 147000. При электрофорезе данного комплекса в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия получена одна белковая полоса с молекулярной массой 59000. Можно считать, что белок с молекулярной массой 59000 представляет собой субъединицу б-адрепореценторов мембран гепатоцитов крыс, которая связывает катехоламипы, и что существование разных типов б-адренорецепторов обосновано ассоциацией этих субъединиц.
4.2.3 Функционирование б-адренорецепторов
Согласно принятым представлениям, при связывании адреномиметика с б-адренорецептором происходит конформационная перестройка крайнего [10]. В итоге наступает изменение транспорта ионов через плазматическую мембрану клеточки, увеличение содержания ионизированного кальция в цитоплазме — «мобилизация» кальция и укорочение миофиламентов.
Понятно, что содержание ионов кальция во внутриклеточной среде очень низковато вследствие наличия массивных связывающих систем, владеющих значимой предпочтительностью к двухвалентным катионам по сопоставлению с одновалентными. Считают, что зависимо от органа и вида звериных увеличение содержания кальция в цитоплазме под действием адреномиметика осуществляется методом разных сочетаний 4 устройств: открытия потенциалзависимых кальциевых каналов опосля деполяризации клеточной мембраны; открытия кальциевых каналов, связанных с адренорецепторами; высвобождения кальция, связанного с поверхностью клеточной мембраны, и высвобождения внутриклеточно резервированного кальция. Сиим многообразием устройств можно разъяснить неодинаковое воздействие блокаторов кальциевых каналов на эффекты б-адреномиметиков в опытах на разных сосудах, так как одна группа постсинаптических б-адренорецепторов, возможно, в большей степени регулирует поступление внеклеточного кальция, а иная — процесс мобилизации внутриклеточного кальция.
Увеличение содержания ионизированного кальция в цитоплазме, независимо от того, каким оно обосновано механизмом, является основным (главным) внутриклеточным сигналом, вызванным агонистами при действии на б-адренорецепторы. Возникновению этого сигнала может предшествовать увеличение обмена мембранного фосфатидилинозитола (активированная фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол — кислый фосфолипид, выстилающий основным образом внутреннюю поверхность бислоя плазматической мембраны), на 1,2-диацетилглицерол, а потом увеличение концентрации внутриклеточного повторяющегося гуанозинмонофосфата. По всей вероятности, кальций провоцирует высвобождение арахидоновой либо иной ненасыщенной жирной кислоты, что приводит к активации гуанилатциклазы и образованию цГМФ.
Итак, по воззрению большинства ученых, главные этапы на пути меж «определением» адреномиметика и реакцией клетки-мишени — это конформационное изменение б1-адренорецентора, изменение проницаемости протоплазматической мембраны и увеличение содержания ионизированного кальция в цитоплазме. Согласно бессчетным экспериментальным данным сужение сосудов, вызванное возбуждением постсинаптических б2-адренорецепторов, также опосредуется притоком внеклеточных ионов кальция.
]]>