Учебная работа. Биохимические механизмы гепатотоксичности ксенобиотиков

Таблица 2

систематизация фармацевтических поражений печени по Farrell [1994,

1997]

Нарушение функции печени

индукция ферментов

Фенитоин, варфарин

Гипербилирубинемия

Новобиоцин,рифампицин

Острый некроз гепатоцитов

Фокальный некроз

Изониазид, клоксациллин, галотан

Мостовидный некроз

Изониазид, альфаметилдофа, фосфор

Зональный некроз

Парацетамол, галотан, фосфор

Мощный некроз

Галотан, вальпроевая кислота, НПВС

Жировая печень

Острые жировые конфигурации

Тетрациклин, вальпроевая кислота, НПВС, кортикостероиды, аспарагиназа

Стеатогепатит

Пергексилин малеат, амиодарон

Острый холестатический тип

Без гепатита

Стероиды, анаболические андрогены

С гепатитом

Хлорпромазин, эритромицин, флуклоксациллин

С повреждением желчных путей

Хлорпромазин, флюклоксациллин, 4,4′-диаминодифенилметан

Холестатический тип

синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) исчезновения желчных протоков

Хлорпромазин, флюклоксациллин, амитриптилин

Склерозирующий холангит

5-фтордезоксиуридин

Хроническое паренхиматозное повреждение

Хроничекий активный гепатит

Альфа-метилдофа, нитрофурантоин, дантролен

Фиброз либо некроз

Метотрексат, гипервитаминоз А

Сосудистые конфигурации

расширение синусоидов

Стероиды

Пелиозный гепатит

Анаболические андрогены

Нецирротическая портальная гипертензия

Винилхлорид, гипервитаминоз А, азатиоприн

Обструкция венозного оттока из печени

6-тиогуанин, ГКС, пирролизидиновые алкалоиды

Узловая регенеративная гиперплазия

Азатиоприн, актиномицин Д

Остальные сосудистые повреждения

Стероиды

представленный новообразованной тканью (Совокупность различных и взаимодействующих тканей образуют органы)«> представленный новообразованной тканью»>опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) печени

Гемангиома

Стероиды

Фокальная узловая гиперплазия

Стероиды

Аденома печени

Стероиды

Гепатоцеллюлярная карцинома

Стероиды

Гепатобластома, холангиосаркома, карциносаркома

Стероиды

Гемоангиосаркома

Винилхлорид, диоксид тория, мышьяк

Нарушение функции печени. Этот тип воздействия ксенобиотиков на печень проявляется индукцией метаболизирующих ферментов [Pelkonen O., et al.. 1998]. Способность к индукции имеют барбитураты, антиконвульсанты, анальгетики, психотропные средства, лекарства, протигрибковые препараты, гиполипидемические и антигистаминные препараты, стероиды, синтетические антиоксиданты, витамины (группа низкомолекулярных органических соединений относительно простого строения и разнообразной химической природы) и остальные препараты. Хотя индукция метаболизирующих ферментов ориентирована на быстрейшее удаление чужеродного соединения из организма, долгое увеличение активности ферментов нарушает обмен стероидных гормонов, витаминов (в особенности ретинола и холекальциферола). Стимулирование синтеза гема может стимулировать гипербилирубинемию [Farell, 1994] и развитие порфирии [Bloomer J.R., 1998; M.F.M. James and R.J. Hift, 2000].

Некроз и апоптоз гепатоцитов. Имеется два механизма смерти гепатоцитов — некроз и апоптоз [B.A. Jones, G.J. Gores, 1997; А.А. Фильченков, Р.С. Стойка, 1999; Kaplowitz N., 2000]. Главными шагами некроза является набухание клеточки, утрата внутриклеточных компонент, дезинтеграция ядра с следующим фагоцитозом погибших гепатоцитов воспалительными клеточками. Некроз обычно начинается с повреждения плазматической мембраны, что приводит к нарушению ионного гомеостаза, набуханию всей клеточки и митохондрий. In vivo некротическая погибель клеточки сопровождается существенными повреждениями тканей и развитием активного воспалительного процесса. Конкретной предпосылкой некроза является окислительный нарушающее его гомеостаз«>стресс (неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз) и пероксидация липидов, связывание токсических метаболитов ксенобиотиков с на биологическом уровне необходимыми макромолекулами; повреждение митохондрий и нарушение продукции энергии; разрушение цитоскелета, мощный выход кальция и остальные причины [Kaplowitz N., 2000].

Апоптоз представляет собой на генном уровне запрограммированную погибель клеток, при котором клеточка сама интенсивно содействует собственной смерти [А.А. Фильченков, Р.С. Стойка, 1999; Kaplowitz N., 2000]. Этот процесс запускается через особые сенсоры погибели на поверхности клеточки либо нерецепторным методом и ведет к активации ферментативных каскадов и ряда регуляторных белков, которые останавливают митотическую активность клеточки (белок р53), вызывают фрагментацию ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) (эндонуклеазы), деградацию белков (каскад протеолитических ферментов со спецификой к определенным белкам), нарушают связь клеточки с внеклеточным матриксом и т.д. Одним из ранешних проявлений апоптоза является понижение величины химического потенциала митохондриальной мембраны и увеличение продукции активных форм кислорода. Морфологически апоптоз характеризуется образованием мембранных пузырей, агрегацией хроматина поблизости ядерной мембраны, конденсацией (сжатием клеточки), фрагментацией клеточки с образованием апоптических телец и следующим их фагоцитозом. В отличие от некроза при апоптозе не возникает выраженной воспалительной реакции.

Обычно считается, что некроз инициируется нефизиологическими агентами, а апоптоз в большей степени физиологическими. Но, исследования крайних лет проявили, что различия меж апоптической и некротической гибелью клеточки не настолько явны, как это представлялось ранее, и одни и те же причины могут провоцировать оба процесса, как это подтверждено в отношении активных форм кислорода и оксида азота [Kaplowitz N., 2000; Jones B.E. et al., 2000; Lemasters J.J. et al., 2000]. Гепатотоксины способны вызывать смерть клеток как по механизмам некроза, так и апоптоза [O’Brien T. et al., 2000; Lemasters J.J. et al., 2000]. Оба механизма лежат в базе токсического деяния парацетамола, тетрахлорметана и остальных гепатотоксинов, а соотношение меж ними определяется дозой гепатотоксина, применением протекторов и иными факторами [Ray S.D., Mumaw V.R. et al., 1996; Ray S.D. et al., 1999; Horn T.L. et al., 2000; Ray S.D., Jena N., 2000].

Каким образом ксенобиотики включают механизмы апоптоза предстоит еще узнать. Может быть, что решающее действие на био структуры, вызывая их нитрозилирование и иницируя апоптоз [Eu J.P. et al., 2000; Murphy M.P., 1999; Lopez-Garcia M.P., Sanz-Gonzalez S.M., 2000].

Иниицируют апоптоз и активные формы кислорода [Anderson K.M., Seed T., Ou D., Harris J.E., 1999]. Так, предполагается [Sakurai K., Cederbaum AI., 1998], что способность этанола вызывать апоптоз клеток HepG2 связана с окислительным напор; гнёт; перегрузка; напряжение»> напор; гнёт; нагрузка; напряжение»>стрессом (Стресс от англ. stress — давление, нажим, напор; гнёт; нагрузка; напряжение).

Активные формы кислорода могут появляться как побочный продукт каталитического цикла реакций, катализируемых цитохромом Р450, синтетазой оксида азота, NADPH-редуктазой, диафоразой и иными ферментами, или вследствие роли семихинонных метаболитов ксенобиотиков в реакциях одноэлектронного переноса с кислородом [Farber J.L. et al., 1998; Coon M.J. et al., 1998; Goasduff T, Cederbaum A.I., 1999; Garner A.P. et al., 1999; Beall H.D., Winski S.I., 2000], или вследствие активации макрофагов, которые являются массивными продуцентами свободнорадикальных форм кислорода [S.L. Michael1 et al., 1999; Lawson J.A. et al., 2000].

Еще один механизм токсического деяния ксенобиотиков связан с образованием реакционноспособных метаболитов. Почти все ферментные системы способны превращать молекулу токсина в активные ацетилирующие, алкилирующие либо арилирующие метаболиты, которые ковалентно связывается с критичными для гепатоцита макромолекулами [N.R. Pumford, N.C. Halmes., 1997; Rombach E.M., Hanzlik R.P., 1999; J.A. Hinson, et al., 2000]. Так, цитохром P450-зависимое окисление ксенобиотиков типа бромбензола либо парацетамола ведет к образованию электрофильных интермедиатов, способных создавать ковалентные аддукты с тиол-содержащими мембранными белками, которые регулируют гомеостаз кальция. Возрастание содержания внутриклеточного кальция может стать предпосылкой смерти клеток.

Зависимо от дозы ксенобиотика и степени повреждения, некроз гепатоцитов может проявляться от бессимптомного увеличения трансаминаз до печеночной дефицитности. Более известным примером является дозозависимый некроз печени, вызванный парацетамолом. Метаболизм продукта включает его окисление цитохромами Р4502Е1, 1А2 и 3А, глюкуронирование и(либо) сульфатацию и коньюгацию с глутатионом электрофильного интермедиата — N-ацетил-p-бензохинонимина [Nelson S.D.,1995; Pirmohamed M., Madden S., Park B.K., 1996]. В норме активность глюкуронил- и сульфотрансфераз довольно высока и лишь маленькая часть парацетамола метаболизируется цитохромом P450. Если количество продукта превосходит емкость этих ферментов, реакционноспособный метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин ковалентно связывается с макромолекулами клеточки, нарушает митохондриальную и ядерную функции [C.A. Lee et al., 1991; S. Jaw, E.H. Jeffery, 1993; J.F. Snawder et al., 1994; S.S. Lee et al., 1996; Sinclair J., et al., 1998]. Коньюгация с глутатионом содействует превращению его в меркаптуровую кислоту — нетоксический водорастворимый метаболит, экскретируемый почками. В случае передозировки парацетамола либо завышенной чувствительности у отдельных лиц (обусловленной индукцией цитохрома P-450, истощением восстановленного глутатиона, ослаблением глюкуронирования и сульфатации), системы детоксикации исчерпываются и образующийся метаболит арилирует нуклеофильные макромолекулы, вызывая некроз печени [H.J. Zimmerman, W.C. Maddrey, 1995; L. Zhou et al., 1996; A.M. Matthews et al., 1997 Cohen S.D., Khairallah E.A., 1997]. Еще один путь реализации токсического деяния парацетамола состоит в активации образования активных форм кислорода и оксида азота.

Не считая цитохрома Р450, другиефферменты также способны генерировть гепатотоксические метаболиты. А именно алкогольдегидрогеназа, катализирует окисление аллилового спирта в токсический метаболит — ненасыщенный альдегид акролеин, который вызывает окислительный физическое либо психологическое, вызывая истощение восстановленного глутатиона и заблокируя сульфгидрильные группы белков [Miccadei S., Nakae D., Kyle M.E., Gilfor D., Farber J.L.,1988; Rikans L.E., Cai Y, Hornbrook K.R., 1994]

Токсические метаболиты образуются не только лишь в процессе окислительных перевоплощений ксенобиотиков, да и в реакциях конъюгации. К гепато- и нефротоксическим метаболитам, образующимся в этих реакциях относятся ацилглюкурониды почти всех нестероидных антивосполительных препаратов. Так, к примеру, ацилглюкуронид дифлунизала просто вступает в реакцию трансацилирования и ковалентно связывается с белками печени с образованием аддукта типа белок-лекарство [Wang M., Dickinson R.G., 1998].

Примером комбинированной токсико-аллергической реакции является галотановая гепатотоксичность. Восстановительное дегалогенирование галотана в печени идет в анаэробных критериях с образованием 2-хлор-1,1-дифторэтилена и 2-хлор-1,1,1-трифторэтана. В этом процессе учавствуют цитохромы Р4502В1, 2Е1 и 3А2, что показано в реконструированных системах [Chow et al., 1996; Ferrara et al., 1997]. Путь восстановительного дегалогенирования связан с образованием свободно-радикальных (неспаренный электрон) либо карбеновых (2 неспаренных электрона) интермедиатов, оказывающих прямое цитотоксическое действие либо опосредованное, через активацию образования активных форм кислорода и перекисного окисления липидов, действие. Окислительный метаболизм галотана, происходящей при участии цитохрома Р4502Е1 и остальных монооксигеназ, ведет к образованию трифторацетилхлорида — высокоактивного соединения, которое образует аддукты с микросомальными белками печени и инициирует перекисное окисление липидов [J.G. Kenna, 1997; F. Hasan, 1998; Kharasch E.D. et al., 2000]. Конкретно прямой гепатотоксичностью галотана обьясняют факт увеличения уровня трансаминаз у 1/3-1/5 пациентов сходу опосля галотановой анестезии.

Но время от времени развивается тяжкий гепатит, связанный с образованием неоантигенов, которыми являются трифторацетилированные белки эндоплазматического ретикулума, включая и сами ферменты, катализирующие метаболизм галотана [J.Feher et al., 1993; J.G. Kenna, 1997 Dansette P.M. et al., 1998]. Эти неоантигены образуются фактически у всех экспонированных к галотану лиц, но только у незначимой части развивается иммунная реакция на их. При повторных анестезиях галотаном определение неоантигенов облегчается. Факторами риска галотановой гепатотоксичности являются повторные анестезии, дамский пол, ожирение (увеличение активности CYP 2Е1), индукция ферментов метаболизма, генетическая расположенность [Cousins M.J., Plummer J.L., Hall P.D., 1989; J.L. Raucy et al., 1991; J.G. Kenna, 1997; Ferrara et al., 1997; Larrey D., Pageaux G.P., 1997].

Trump BF, Berezesky IK, Chang SH, Phelps PC. The pathways of cell death: oncosis, apoptosis, and necrosis. Toxicol Pathol 1997 Jan-Feb;25(1):82-8

ДЛЯ ЗАМЕНЫ

Department of Pathology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore 21201, USA.

The pathways and identification of cell injury and cell death are of key importance to the practice of diagnostic and research toxicologic pathology. Following a lethal injury, cellular reactions are initially reversible. Currently, we recognize two patterns, oncosis and apoptosis. Oncosis, derived from the Greek Word «swelling,» is the common pattern of change in infarcts and in zonal killing following chemical toxicity, e.g., centrilobular hepatic necrosis after CC14 toxicity. In this common reaction, the earliest changes involve cytoplasmic blebbing, dilatation of the endoplasmic reticulum (ER), swelling of the cytosol, normal or condensed mitochondria, and chromatin clumping in the nucleus. In apoptosis, the early changes involve cell shrinkage, cytosolic shrinkage, more marked chromatin clumping, cytoplasmic blebbing, swollen ER on occasion, and mitochondria that are normal or condensed. Following cell death, both types undergo postmortem changes collectively termed «necrosis.» In the case of oncosis, this typically involves broad zones of cells while, in the case of apoptosis, the cells and/or the fragments are often phagocytized prior to their death by adjacent macrophages or parenchymal cells. In either case, the changes converge to a pattern that involves mitochondrial swelling, mitochondrial flocculent densities and/or calcification, karyolysis, and disruption of plasmalemmal continuity. The biochemical mechanisms of cell death are currently under intense study, particularly concerning the genes involved in the process. Pro-death genes include p53, the ced-3/ICE proteases, and the Bax family. Anti-death genes include ced-9/Bcl-2 and the adenovirus protein EIB. It is clear that ion deregulation, particularly that of [Ca2+]i plays an important role in cell death following either apoptosis or oncosis. Genetic evidence strongly indicates that activation of proteases is an important step, possibly very near to the

Publication Types:

* Review

* Review, tutorial

поражения печени ксенобиотиками имеют топографические индивидуальности, что показывает структурную и многофункциональную неоднородность ацинуса печени. В первой зоне ацинуса гепатоциты прилежат к портальному тракту и получают большее количество кислорода и питательных веществ, в сопоставлении с гепатоцитами 2-ой и в особенности третьей зоны [Kedderis G.L., 1996; Oinonen T., Lindros K.O., 1998]. Перипортальные гепатоциты (зона 1) содержат больше митохондрий и в их наиболее активно протекают энерго процессы, включая бета-окисление жирных кислот, обмен аминокислот и синтеза мочевины, глюконеогенез. Перивенозные гепатоциты (зона 3) содержат меньше митохондрий, но больше эндоплазматического ретикулума, и в их в большей мере, чем в гепатоцитах первой и 2-ой зон сосредоточены процессы окисления и конъюгации ксенобиотиков. Но в перевенозных гепатоцитах имеется дисбаланс меж продукцией токсических метаболитов и их обезвреживанием, так как глутатионпероксидаза, ферменты конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, сульфатом экспрессируются слабее, чем изоформы цитохрома Р450. Потому в гепатоцитах 3 зоны появляется большее количество реакционноспособных метаболитов ксенобиотиков и они ужаснее обезвреживаются. Вследствии особенностей метаболизма и кровоснабжения гепатоцитов поражения печени ксенобиотиками, как вообщем и остальные виды поражений (воспалительное, ишемическое) почаще всего затрагивают гепатоциты перивенозной зоны [Mayumi T., Chan C.K., Clemens M.G., Bulkley G.B. 1996 Kedderis G.L., 1996 Nakamura Y., Takahashi T., 1998], которые морфологически расцениваются как центролобулярные поражения.

Естественно, при центролобулярных поражениях, в той либо другой мере затрагиваются и гепатоциты остальных зон. В значимой мере распространенность поражения определяется тяжестью поражения. Так, к примеру, зависимо от тяжести отравления наркотик вызывает в большей степени перипортальные некрозы, при фульминантных гепатитах некрозы могут захватывать среднюю зону и даже перивенозную зону [Kanel G.C., Cassidy W., Shuster L., Reynolds T.B.,1990; Powell C.J., Charles S.J., Mullervy J., 1995].

В большей степени центролобулярные поражения вызывают большая часть традиционных гепатотоксинов: галогенированные углеводороды — четыреххлористый углерод, хлороформ, галотан и остальные [Larson J.L., Wolf D.C., Butterworth B.E., 1993; Mizuoka H., Shikata N., Yang J., Takasu M., Inoue K., Tsubura A., 1999], диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин [Mizuoka H, Shikata N., Yang J., Takasu M., Inoue K., Tsubura A., 1999], бромбензол, парацетамол [Lee V.M., Cameron R.G., Archer M.C., 1998], N-метилформамид [Tulip K., Timbrell J.A.., 1988], кумарин [Lake B.G., Evans J.G., 1993], метимазол [Mizutani T., Murakami M., Shirai M., Tanaka M., Nakanishi K., 1999], нимесулид [Roskams T., Desmet V., 1998] и остальные.

К токсинам, вызывающим в большей степени перипортальные некрозы, относят аллиловый спирт [Sell S., 1997], линдан [Videla L.A., Arisi A.C., Fuzaro A.P., Koch O.R., Junqueira V.B., 2000], наркотик [Rosenberg D., Ilic Z., Yin L., Sell S., 2000], витамин (низкомолекулярное органическое соединение относительно простого строения, ноебходимое для всего живого) А [Shintaku T., Murata T., Yamaguchi K., Makita T., 1998], железо [Houglum K., Bedossa P., Chojkier M., 1994], метилэтилкетонпероксид [Karhunen P.J., Ojanpera I., Lalu K., Vuori E., 1990]

Одним из разъяснений в большей степени перипортальных поражений печени ксенобиотиками, будет то, что конкретно гепатоциты зоны 1, первыми контактируют с кровью (внутренней средой организма) воротной вены,с которой поступают ксенобиотики. Потому прямо действтующие токсины (Токсин др.-греч. (toxikos) — ядовитый — яд биологического происхождения) (не требующие метаболической активации в токсические метаболиты) будут вызывать поражение конкретно данной зоны. Но эта догадка является малоубедительной, так как и обычный перипортальный гепатоксин просит перевоплощения в токсический метаболит — акролеин, а катализируемое алкогольдегидрогеназой окисление аллилового спирта в акролеин идет идиентично активно, как в гепатоцитах зоны 1, так и зоны 3 [Belinsky S.A., Matsumura T., Kauffman F.C., Thurman R.G., 1984], так же как и наркотик для проявления токсичности просит метаболической активации в токсические метаболиты цитохром Р450-зависимыми монооксигеназами.

К токсинам, вызывающим в большей степени поражение зоны 2 (среднезональные некрозы), относят конканавалин А [Satoh M., Kobayashi K., Ishii M., Igarashi T., Toyota T. 1996], микробные эндотоксины в композиции с этанолом [Horie Y., Kato S., Ohki E., Tamai H., Yamagishi Y., Ishii H., 2000].

Токсический гепатит. Токсический гепатит развивается в итоге идиосинкразической реакции на введение ксенобиотиков и сопровождается системными проявлениями гиперчувствительности — лихорадкой, лимфаденопатией, сыпью, гистологической основой которого является диффузный некроз гепатоцитов, наличие моноцитарных и еозинофильных инфильтратов при сохраненной дольковой структуре печени [Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997].

Изониазид считается традиционным примером продукта, вызывающего гепатит в итоге идиосинкразии. У 15-20% получающих изониазид пациентов отмечается увеличение сывороточного уровня трансаминаз, из их только у 1% развивается гепатит, требующий отмены лекарства [Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997]. Факторами риска являются голодание, прием индукторов Р450 (алкоголя, рифампицина, прогестерона и др.), возрастные конфигурации печеночного метаболизма и персональная расположенность [Aziz S., Agha F., Hassan R., Fairoz S.A., Hassan K., 1990; E. Musch et al., 1987; S.-J. Hwang et al., 1997; J.R. Ungo, 1998; Stuart R.L., Wilson J, Grayson M.L.., 1999]

Идиосинкратическую гепатотоксическую реакцию вызывают также ранитидин, ловастатин [Devuyst O, Lefebvre C., Geubel A., Coche E. 1993; S. Ramrakhiani et al., 1998; M. Bruguera et al., 1998 ]. Известны эпизодические случаи острого гепатита на фоне приема ципротеронацетата, метформина, солей золота [ M.M. Babich et al., 1998; A. Lombardi et al., 1998; H.K. Koryem et al., 1998]. У 2% нездоровых принимающих гипогликемический продукт троглитазон развивается тяжкий токсический гепатит [Kohlroser J., Mathai J., Reichheld J., Banner B.F., Bonkovsky H.L., 2000].

Применение НПВС может сопровождаться токсическим гепатитом и холестазом у неких чувствительных лиц, независимо от дозы. Механизмы инициации и реализации пока неопознаны, но показано, что кислые НПВС метаболизируются до реактивных ацил-глюкуронидов, которые образуют ковалентные аддукты с белками плазмы и гепатоцитов. НПВС-измененные белки действуют как иммуногены и запускают цитотоксическую Т-клеточную либо антителозависимую цитотоксичность у восприимчивых нездоровых [Boelsterli U.A., Zimmerman H.J., Kretz-Rommel A. 1995]. В литературе имеется огромное количество данных о суровом токсическом гепатите, вызванным диклофенаком, который сопровождался системными реакциями гиперчувствительности, имел высочайший процент летальности и добивался предназначения преднизолона [Helfgott S.M. et al., 1990; Rabinovitz M., Van Thiel D.H. 1992; Bjorkman D. 1998; Schattner A. et al., 2000]. Фенитоин и сульфосалазин также вызывают системные реакции гиперчувствительности с развитием токсического гепатита [Howard P.A. et al., 1989; Besnard M. et al., 1999].

В неких вариантах идиосинкратическая реакция на лечущее средство может закончиться развитием томного аутоиммунного гепатита, с возникновением кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), как это описано в отношении нездоровых получавших миноциклин [Teitelbaum J.E., Perez-Atayde A.R., Cohen M., Bousvaros A., Jonas M.M., 1998].

Стеатоз. Стеатоз развивается вследствие аномальной аккумуляции триглицеридов снутри гепатоцитов и их скопления [Zimmerman H.J., Maddrey W.C.., 1993; Lammert F., Matern S., 1997; Fromenty B., Pessayre D., 1997; Pessayre D. et al., 1999; Hegedus G., 2000]. Макровезикулярный стеатоз (при приобретенном употреблении этанола) характеризуется единичными большенными цитоплазменными вакуолями триглицеридов снутри гепатоцитов, которые сдвигают ядро к периферии. Механизм развития макровезикулярного стеатоза включает стимуляцию синтеза жирных кислот и триглицеридов из жирных кислот, замедление удаления триглицеридов из гепатоцитов.

Микровезикулярный стеатоз наименее нередкий, но наиболее страшный вариант гепатотоксической реакции, развивается в большей степени в итоге недостатка митохондриального Я-окисления жирных кислот и характеризуется наличием огромного количества маленьких вкраплений триглицеридов снутри гепатоцитов, которые не сдвигают ядро [Conte D., Bolzoni P., Fraquelli M., Bodini P., Velio P.,1995; Lammert F., Matern S., 1997; Fromenty B., Pessayre D., 1997 Pessayre D., Mansouri A., Haouzi D., Fromenty B., 1999; Su G.M., Sefton R.M., Murray M., 1999]. Я-окисление жирных кислот — критичный процесс, потому что образующиеся в итоге него молекулы ацетил-КоА, являются важными источником АТФ в клеточке. Прерывание этого процесса приводит к этерификации жирных кислот в цитоплазме до триглицеридов и их скоплению, лишает клеточки энергии и нарушает их функцию.

Микровезикулярный стеатоз способны вызывать аспирин, тетрациклины, изониазид, гидразин, аминептин, тианептин, амиодарон, пергексилин, желчные кислоты, оротовая кислота, препараты ниацина, синтетические эстрогены, тиклопидин и почти все остальные лекарства [Sarich T.C. et al., 1996; Fromenty B., Pessayre D., 1997 Su G.M. et al., 1999; Remy A.J. et al., 1999].

Огромную группу фармацевтических средств, способных вызвать стеатоз, составляют препараты, применяемые в снятие либо устранение симптомов и работоспособности»>заболевания

(нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности)«>лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и кислота вызывает поражение печени приблизительно у 11-20% пациентов, которое сопровождается безсимптомным увеличением активности сывороточных трансаминаз и морфологически проявляется микровезикулярным стеатозом. Вальпроевая кислота способна ингибировать бета-окисление жирных кислот через истощение вольного коэнзима A и карнитина (так как вальпроевая кислота соперничает в митохондриях за ферменты и кофакторы бета-окисления), что приводит часто к фатальному поражению печени [Fromenty B., Pessayre D., 1997; Konig S.A., et al., 1999]. Разумеется нарушение бета-окисления жирных кислот не единственная причина томного поражения печени. Образующийся при участии цитохромов подсемейства CYP4В реакционноспособный метаболит 2-пропил-4-пентеноевая кислота, способен истощать припасы восстановленного глутатиона, КоА и также является индуктором микровезикулярного стеатоза [Baillie TA., 1992 Kassahun K et al., 1994].

терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) от греч. therapeia — исцеление амиодароном осложняется поражениями печени достаточно нередко, от бессимптомного понижения функции печени у 15-55% нездоровых до выраженных нарушений (желтуха, гепатомегалия, цирроз либо приобретенный активный гепатит), время от времени с смертельным финалом. Более нередкой гистологической основой амиодароновой гепототоксичности является микро- и макровезикулярный стеатоз [Flaharty K.K. et al., 1989; Lewis J.H., et al., 1990; Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997 Iliopoulou A. et al., 1999]. несколько пореже развивается фосфолипидоз, который характеризуется аккумулированием комплексов фосфолипид-лекарство снутри лизосом гепатоцитов, клеток желчных путей, купферовских клеток.

Главный метаболит кетоконазола дез-N-ацетилкетоконазол также индуцирует скопление фосфолипидов и способен вызвать тяжелое поражение печени [Whitehouse L.W. et al., 1994; Findor J.A. et al., 1998].

Холестаз. Индуцированный ксенобиотиками холестаз является результатом нарушения продукции желчи и ее выведения. Индуцированный лекарствами холестаз имеет различные проявления и включает нарушение гепатоцелюлярной секреции желчи (незапятнанный холестаз либо холестатический гепатит), обструкцию дуктул (холангиолит) либо междольковых протоков (холангит), либо внепеченочную обструкцию [Erlinger S., 1997]. Незапятнанный холестаз без гепатита индуцируется, как правило, стероидами, а в других вариантах холестаз почаще сопровождается явлениями некроза (апоптоза), воспалительной, аутоиммуной реакции [Erlinger S., 1997].

В базе холестаза лежит повреждение ксенобиотиками каналикулярных мембран и цитоскелета, ингибирование АТФ-зависимых транспортных устройств, нарушение функции белков-транспортеров органических анионов, желчных кислот, Р-гликопротеина и белка множественной резистентности, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и глутатиона [Harada M., E.T. AL., 1994; Erlinger S., 1997; Kamisako T. et al., 1999 Suzuki H., 1999; Stieger B. et al., 2000; Bouchard G. et al., 2000]. Так, циклоспорин, рифампицин, глибенкламид, эстрогены тормозят транспорт желчных кислот транспортером Bsep, зависимый от АТФ [Kadmon M., et al., 1993; Stieger B. et al., 2000 Huang L., Smit J.W., Meijer D.K., Vore M., 2000]. Холестазу, как правило, сопутствует усиленный выход в желчь и кровь (внутренняя среда организма, образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) белков и ферментов каналикулярных мембран [Arrese M., Pizarro M., Solis N., Koenig C., Accatino L., 1995], что употребляется в исследовательских целях, как к примеру, определение активности гама-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.

Обычными индукторами холестаза являются синтетические эстрогены и 17-замещенные стероиды. В медицинской практике стероидный холестаз связан с приемом пероральных контрацептивов и анаболических стероидов [Dourakis S.P., Tolis G., 1998; Habscheid W., Abele U., Dahm H.H., 1999] и проявляется каналикулярным (канальцевым) холестазом [Wang C.K. et al., 1995; Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997; Stieger B., et al., 2000]. признаки системной гиперчувствительности и поражения печеночных клеток отсутствуют. Билиарный стаз в большей степени выражен в канальцах, потому не возникает воспаления либо некроза. повреждение обычно вполне восстанавливается через 2 месяца опосля отмены продукта. Риск развития стероидного холестаза выше у лиц, в анамнезе у каких была желтуха во время беременности.

Гепатоканаликулярный холестаз (паренхиматозно-канальцевый холестаз), развивающийся в итоге реакции гиперчувствительности, характеризуется выраженным портальным воспалением и вторичным повреждением канальцев. Такое поражение печени, к примеру, возникает у 1-2% нездоровых, получавших аминазин. Аминазин и его 7,8-дигидрокси и 7-гидрокси метаболиты изменяют образование желчи через повреждение каналикулярных мембран и Na+/K+-ATФ-азы [Wang C.K. et al., 1995]. Иммунологический механизм развития данной токсической реакции подтверждается его редчайшей встречаемостью в популяции (<2%), неожиданным началом (обычно на первом месяце для снятия либо устранения симптомов и проявлений работоспособности»>заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности)«>терапии (конфигурации в метаболизме эйкозаноидов [Hagley M.T. et al., 1993; Hurlimann R., et al., 1994]. Гепатотоксическое действие ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента просит метаболической их активации до токсических метаболитов при участии ферментов цитохрома Р450 [Jurima-Romet M., Huang H.S., 1993].

Паренхиматозно-канальцевый холестаз часто является осложнением процесс амиодароном [Chang C.C., et al., 1999], внедрения пропоксифена и пропафенона [Rosenberg W.M. et al., 1993; Mondardini A., et al., 1993], пироксикама [Poniachik J., et al., 1998], диклофенака [Hackstein H. et al., 1998].

Описаны 10-ки случаев выраженного холестаза опосля приема тиабендазола, часть из которых закончилась формированием микронодулярного цирроза [Roy M.A. et al., 1989; Eland I.A., et al., 1998].

Способны вызывать холестатический гепатит тиклопидин [Grieco A. et al., 1998], ранитидин [Ramrakhiani S., et al., 1998], азатиоприн [Romagnuolo J. et al., 1998] и остальные противоопухолевые препараты [Полунина Т.Е., 1999], ингибиторы синтеза растворим в жирах и органических растворителях. «>кислота, входящая в состав антибиотика амоксиклава, эритромицин и остальные макролиды, пенициллины также вызывает холестаз с системными проявлениями гиперчувствительности [Westphal J.F. et al., 1994; Nathani M.G. et al., 1998; Horn S. et al., 1999; Horn S., et al., 1999]. Противогрибковый продукт тербинафин вызывает холестатический гепатит [Vivas S., et al.,1997], как и иммунодепрессант циклоспорин [Chan F.K., Shaffer E.A.., 1997].

Предпосылкой холестаза быть может склерозирующий холангит — прогрессирующий фиброз внутри- либо внепеченочных желчных протоков, вследствие токсического повреждения веток печеночной артерии — сосуды, несущие кровь от сердца к органам, в отличие от вен, в которых поражение обычно возникает при внутриартериальном внедрении цитостатических препаратов — 5-фтордезоксиуридина [Andrews J.C. et al., 1991], 5-фторурацила [Miyamoto S. et al., 1995], флоксуридина [Rougier P. et al., 1992]

Лекарственное поражение сосудов печени. Вено-оклюзивное болезнь — суровое лекарственное поражение печени, характеризующееся тромбозами эфферентных печеночных венул, что приводит к центролобулярным некрозам и нарушению оттока крови (внутренней средой организма человека и животных) и прогрессирует в застойный цирроз [Zafrani E.S., 1997; Bearman S.I., 2000]. Вено-оклюзивная болезнь стремительно прогрессирует и заканчивается печеночной дефицитностью и гибелью части пациентов. Предполагается, что в базе веноокклюзивных поражение лекарствами синусоидальных эндотелиальных клеток [DeLeve L.D. et al., 1996; Bearman S.I., 2000]. Гистологически веноокклюзивная болезнь характеризуется в большей степени повреждениями в 3-й зоне ацинуса и вокруг центральной вены, а в патогенезе ее появления важную роль играет воспалительная реакция и активация свертывания крови (внутренней средой организма человека и животных) [Faioni E.M., Mannucci P.M., 1997]. Маркерами вероятного развития веноокклюзивной заболевания является определение воспалительных интерлейкинов,острофазовых белков и причин свертывания крови (внутренней средой организма человека и животных) [Faioni E.M., Mannucci P.M., 1997].