Загрузка...
Учебная работа. Вспомогательные вещества в промышленной технологии лекарств
Вспомогательные вещества — это доп вещества, нужные для изготовления фармацевтического продукта в готовой фармацевтической форме. Они врубаются фактически во все фармацевтические формы как аптечного, так и промышленного производства и несут различные функции.
Роль вспомогательных веществ в технологии фармацевтических форм в истинное время только велика. В редчайших вариантах в состав фармацевтической формы не входят составляющие, являющиеся носителями фармацевтических веществ, призванные повысить биологическую доступность, облегчить проведение технологического процесса, поменять органолептические свойства продукта и т. Д.
К вспомогательным субстанциям относятся, к примеру, растворители в водянистых фармацевтических формах либо базы для мазей и суппозиториев, являющиеся носителями фармацевтических веществ. В жестких фармацевтических формах (порошки, пилюли, драже и др.) вспомогательные вещества присваивают необходмые фармацевтическим продуктам массу и размер, содействуют удачному проведению технологического процесса (связывающие, скользящие добавки), также увеличению био доступности препаратов (разрыхляющие, солюбилизирующие составляющие). Вспомогательные вещества нужны для увеличения стойкости дисперсных систем (стабилизаторы суспензий и эмульсий, загустители), неизменности хим состава фармацевтических веществ (стабилизаторы смесей для инъекций, глазных капель), угнетения развития микробов (консерванты), увеличения растворимости работающих веществ, продления терапевтического эффекта (пролонгаторы), исправления вкуса и аромата фармацевтического средства (корригенты) и др.
Вспомогательные вещества оказывают очень существенное воздействие на биодоступность фармацевтических веществ, потому их применение в составе определенного фармацевтического продукта обязано быть обусловлено подготовительными экспериментальными исследовательскими работами. Неважно какая подмена в прописи 1-го вспомогательного вещества на, чудилось бы, аналогичное другое вещество (к примеру, разные виды крахмала, идентичные консерванты, свекловичный либо молочный сахар, полисахариды различной природы — производные целлюлозы либо пектины и т. Д.) просит доп биофармацевтических исследовательских работ.
Вспомогательных веществ, предложенных и разрешенных для внедрения в лекарственной технологии, насчитывается довольно много и, чудилось бы, заморочек тут нет. Но состоявшаяся в 1982 г. Во ВНИИ химии и технологии фармацевтических средств (г. Харьков) Всесоюзная научная конференция «Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для производства фармацевтических средств» обусловила задачку поиска вспомогательных веществ для фармации как важную и животрепещущую. И дело не только лишь в том, что почти все разрешенные к применению вспомогательные вещества не выпускаются индустрией либо выпускаются недостаточно очищенными, что не дозволяет применять их в мед практике, да и в том, что в ряде всевозможных случаев нужны принципно новейшие, не применявшиеся до этого продукты. естественно, что внедрение их в технологию может быть опосля всестороннего и кропотливого исследования.
Глава 1. Черта и систематизация вспомогательных веществ
1.1 Определение вспомогательных веществ
Практически все известные в истинное время фармацевтические формы изготовляют с внедрением вспомогательных веществ, т.е. фармацевтическая форма представляет собой определенную систему, состоящую из фармацевтических и вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества — это доп вещества, нужные для изготовления фармацевтического продукта. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к мед применению соответственной нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС либо особыми ОСТами.
Создание действенных фармацевтических препаратов просит внедрения огромного числа вспомогательных веществ. До недавнешнего времени к вспомогательным субстанциям предъявляли требования фармакологической и хим индифферентности. Но выяснилось, что эти вещества могут в значимой степени влиять на фармакологическую активность фармацевтических веществ: усиливать действие фармацевтических веществ либо снижать их активность, изменять нрав деяния под воздействие различных обстоятельств, а конкретно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.
Вспомогательные вещества оказывают воздействие на резорбцию фармацевтических веществ из фармацевтических форм, усиливая ее либо замедляя, т. Е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармокодинамику фармацевтических веществ (совокупа эффектов, вызываемых фармацевтическим веществом) и их фармакокинетику (конфигурации во времени концентрации фармацевтических веществ в органах и тканях). Без этого невозможна действенная фармацевтическая оздоровление»>случае нужна база, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и употребляют в истинное время для производства почти всех мазей с антибиотиками. Таблетки с солями алкалоидов (к примеру, с атропина сульфатом) неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ применять порошки из фармацевтического растительного сырья (из-за крепкой адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой). Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие фармацевтических средств, К примеру, для деяния мази на эпидермис кожи употребляют вазелин, потому что он не владеет способностью просачиваться в наиболее глубочайшие слои кожи. Напротив, для таковых фармацевтических веществ, как гормоны (адиурекин), калия йодид и др., которые должны оказывать общее действие на организм, нужно проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С данной для нас целью в качестве мазевой базы употребляют надлежащие вещества, почаще всего их композиции, которые увеличивают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять либо замедлять всасывание фармацевтических веществ из фармацевтических форм, влиять на фармакокипетику. к примеру, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение лекарств в ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) глаза. Внедрение же метил целлюлозы дозволяет задерживать фармацевтические вещества в тканях долгое время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое нужно при почти всех приобретенных заболеваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (завышенное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа употребляют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные лишь на воде. Потом с целью поддержания целебной концентрации используют (в течение определенного времени) те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонент: мет ил целлюлозы (МЦ), поливинола и др.
Вспомогательные вещества оказывают воздействие не только лишь на терапевтическую эффективность фармацевтического вещества, да и на физико-химические свойства фармацевтических форм в процессе их производства и хранения. Добавление разных стабилизирующих веществ обеспечивает высшую эффективность фармацевтических препаратов в течение долгого времени, что имеет не только лишь огромное мед, да и экономическое
Вспомогательные вещества являются неотклонимыми ингредиентами практически всех фармацевтических препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, потому к ним предъявляются определенные требования. При всем этом нужно учесть, что почти все вспомогательные вещества поступают от разных компаний министерств и ведомств (хим, пищевой индустрии и др.), потому требования к вспомогательным субстанциям должны быть едиными. Почти все вспомогательные вещества включены в Муниципальный реестр фармацевтических средств (документ, в который вносятся сведения о разрешенных к применению и производству в стране средств), фармакопейпые статьи, регламентирующие свойство вспомогательных веществ, ГОСТы. 1.2 Требования предъявляемые к вспомогательным субстанциям Введение в технологию новейших ВМС позволило сделать новейшие фармацевтические формы: · мультислойные пилюли долгого деяния; · спансулы (гранулки, пропитанные смесями ВМС); · нанокапсулы; · глазные фармацевтические пленки; · детские фармацевтические формы и др. Обширное применение ВМС в технологии фармацевтических форм основано также и на их поверхностноактивных свойствах. Зависимо от хим структуры различают тип поверхностно-активных веществ (ПАВ): · катионные, · анионные, · неионогенные. Все типы в той либо другой степени употребляются в лекарственной технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обосновано свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность. Но наибольшее применение в крайнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), до этого всего как соединения, владеющие меньшей токсичностью и не оказывающие раздражающего деяния на слизистые оболочки и ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология), также имеющие ряд остальных преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие заглавие спенов и др. Посреди разных групп ПАВ катионоактивиые ПАВ — более мощные антибактериальные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и антибактериальных параметров они перспективны для внедрения в лекарственной технологии. Это соли моночетвертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид). Ухудшение бактериостатических параметров катионных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, соединено с их совместным мицеллообразова- ннем. Включение в фармацевтические формы представителей этих 2 классов ПАВ сразу нерационально, потому что просит увеличения концентрации четвертичных аммониевых соединений, что будет приводить к повышению токсических параметров фармацевтической формы. Под действием ПАВ (в силу дифилыюго строения молекул) резко изменяются молекулярные характеристики той поверхности, на которой они адсорбируются. Положительная адсорбция молекул ведет к снижению поверхностного либо межфазного поверхностного натяжения. С адсорбционной способностью ПАВ соединены их технологические характеристики. В разбавленных смесях молекулы ПАВ подвергаются наибольшей гидратации, что содействует образованию настоящего раствора. С увеличением ГЛБ улучшаются гидрофильные характеристики ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при завышенной критичной концентрации мицеллообразования (ККМ) дегидратируются, соединяются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Повышение длины алифатической цепи содействует мицеллообразованию (с сиим связана солюбилизация олеофильных соединений). Очень разбавленные смеси неионогенных ПАВ подобны обыденным электролитам. Но при повышении концентрации до ККМ резко меняются почти все их физико-химические характеристики: электропроводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др. Биофармацевтические исследования проявили, что ПАВ, изменяя физико-химические характеристики фармацевтических форм, могут оказывать также приметное воздействие на терапевтическую эффективность фармацевтических препаратов. Низкие концентрации ПАВ наращивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, неких эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, напротив, высочайшие концентрации почти всех ПАВ снижают резорбцию фармацевтических веществ из смесей. Наблюдаемую зависимость разъясняют конфигурацией под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и увеличением растворимости фармацевтических веществ, мицеллообразованием, снижением поверхностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз. Таковым образом, внедрение ПАВ в лекарственной технологии дозволяет разрабатывать фармацевтические формы с необходимыми физико-химическими качествами, увеличивать агрегативную устойчивость разных дисперсных систем и предотвращать разложение фармацевтических веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при разных путях введения. систематизация вспомогательных веществ по природе и хим структуре целесообразна для познания и предстоящего использования их физических, физико-химических и физико-механических параметров. Развитие синтетической химии, в особенности химии полимеров, в крайние десятилетия сделало возможность для направленного поиска новейших вспомогательных веществ, К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, разные эмульгаторы и др. 1.5 систематизация вспомогательных веществ по воздействию на физико-химические свойства и фармакокинетику фармацевтических форм
Вспомогательные вещества зависимо от воздействия на физико-химические свойства и фармакокинетику фармацевтических форм можно поделить па последующие группы: · формообразующие, · стабилизирующие (стабилизаторы), · пролонгирующие (пролонгаторы), · солюбилизирующие (солюбилизаторы), · корригирующие (корригенты). Формообразующие вещества Эта группа вспомогательных веществ употребляется в качестве дисперсионных сред (вода либо неводные среды) в технологии водянистых фармацевтических форм, заполнителей для жестких фармацевтических форм (порошки, таблетки, пилюли и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность сделать фармацевтические формы исходя из агрегатного состояния, создавать нужную массу либо размер, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать остальные физические требования, предъявляемые к фармацевтическим формам. Применяется очень широкая группа веществ природного и синтетического происхождения. Посреди дисперсионных сред для изготовления водянистых фармацевтических форм более нередко употребляется вода (дистиллированная либо для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (почаще с м.м. — 400), пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые воды (эсилоны), бензил-бензоат и др. Для производства жестких фармацевтических форм в качестве вспомогательных веществ (часто их именуют наполнителями) употребляют сахар молочный либо белоснежный, крахмал, тальк, порошки фармацевтических растений и их экстракты (сухие) и почти все остальные составляющие зависимо от вида фармацевтической формы. В технологии мазей в качестве основ более нередко используют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силиконовые базы и др.). гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, смеси МЦ и ее производных и др.); дифильные (почаще всего эмульсионные базы). Для производства суппозиториев употребляют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.). Стабилизирующие вещества (стабилизаторы) Стабильность — свойство фармацевтических средств сохранять физико-химические и микробиологические характеристики в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию фармацевтических препаратов в истинное время следует разглядывать как очень животрепещущую всеохватывающую делему в целом: устойчивость фармацевтических форм, представляющих из себя дисперсные системы (смеси, суспензии, эмульсии), устойчивость фармацевтических веществ (хим соединений различной природы) и устойчивость фармацевтических препаратов к микробной контаминации. Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в главном имеют огромное конфигурации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, нужные для нездоровых с атонией кишечного тракта, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некими жирорастворимыми цнтостатиками и почти все остальные действенные фармацевтические препараты. К стабилизаторам фармацевтических форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд остальных веществ. Часто с целью понижения количества этих веществ и увеличения их активности употребляют различное сочетание стабилизаторов. Стабилизаторы хим веществ употребляются в процессе производства и долгого хранения фармацевтических препаратов. Этот вид стабилизации имеет огромное случае употребляется хим способ стабилизации, который в особенности нужен для водянистых фармацевтических форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении действий гидролитического либо окислительно-восстановительного разложения фармацевтических веществ. Для предотвращения гидролитических действий употребляют кислоты (хлороводородную и др.) либо щелочные составляющие (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат) зависимо от параметров раствора фармацевтического вещества. время от времени более отлично в этом случае применять буферные системы: боратно-ацетатные, боратные, фосфатные и др. Одним из главных методов увеличения стойкости фармацевтических веществ является применение ПАВ и ВМС. При всем этом стабилизирующее действие осуществляется методом мицеллообразованин и связывания молекул фармацевтических веществ с мицеллами. к примеру, анионогенные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза. В технологии фармацевтических форм употребляют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в смесях фармацевтических веществ и ряда вспомогательных компонент (мазевых и суппозиторных основ и др.), потому что окисление физиологически активных веществ происходит достаточно нередко. В особенности чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и феиольными группами, также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисления могут быть ингибированы методом прибавления маленьких количеств вспомогательных веществ, именуемых антиоксидантами (противоокислителями). Понятно огромное количество антиоксидангов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. В качестве АО предложены производные фенола, ароматичные амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), также трилоп Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и почти все остальные соединения. В технологии фармацевтических форм в крайние годы достаточно нередко употребляют комплекс стабилизаторов, владеющих синергическим эффектом. Противомикробные стабилизаторы (консерванты) употребляют для предохранения фармацевтических препаратов от микробного действия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны содействовать наибольшему понижению микробной контаминации фармацевтических препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микробов, которые попадают в фармацевтические препараты в процессе их неоднократного использования. Они разрешают сохранить стерильность фармацевтических препаратов либо максимально допустимое число непатогенных микробов в нестерильных фармацевтических продуктах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к остальным вспомогательным субстанциям, но обращается внимание на наличие широкого диапазона их антимикробного деяния. В ГФ XI в качестве дезинфицирующих веществ для инъекционных смесей, остальных фармацевтических форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол- гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбиновая (0,1—0,2 %) и остальные вещества, разрешенные к мед применению. В ГФ XI в отличие от прошлых фармакопей приведены консерванты, созданные для всех неинъекционных фармацевтических форм. Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) С целью роста растворимости труднорастворимых либо фактически нерастворимых фармацевтических веществ используют ПАВ, имеющие высочайшее кислоты. Эти вещества нередко именуют солюбилизаторами. Солюбилизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный аква раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С увеличением ГЛБ улучшаются гидрофильные характеристики ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Физико-химические характеристики ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих параметров. В лекарственной практике издавна употребляют солюбилизированные смеси. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы употребляют для производства фармацевтических форм (почаще смесей) для внешнего, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора дозволяет готовить фармацевтические формы с новенькими фактически нерастворимыми высокоэффективными фармацевтическими субстанциями. Это группы новейших лекарств, цитостатиков, воды мятной), водные смеси камфоры (взамен масляных) и др. Положительным моментом при использовании смесей солюбилизированных веществ, исходя из убеждений эффективности исцеления, является стремительная и полная резорбция фармацевтического вещества, что обеспечивается высочайшей дисперсностью его и воздействием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к понижению дозы фармацевтических веществ. Почти все солюбилизированные фармацевтические вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, барбитураты, лекарства и др.) не теряют, а часто благодаря улучшению резорбции увеличивают свою активность, в особенности в аква смесях. Не считая того, при использовании солюбилизаторов возникает возможность подмены растворителя для инъекционных смесей. А именно, это весьма принципиально при изготовлении инъекционных смесей камфоры. Нередко назначаемые нездоровым при сердечнососудистых заболеваниях масляные смеси камфоры плохо рассасываются и часто образуют олеомы — неоплазма»> — патологический процесс, что не отмечается при внедрении аква смесей камфоры. Внедрение солюбилизаторов дозволяет также поменять один путь введения фармацевтического вещества остальным, наименее небезопасным и наиболее комфортным для хворого. к примеру, пилюли гризеофульвина (противогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые нездоровому в течение длительного времени при дерматологических заболеваниях, можно поменять солюбилизированным веществом его, используемым внешне. В данном случае понижается опасность кандидомикоза, возникающего при продолжительном пероральном использовании лекарств. Таковым образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические способности получения высокоэффективных фармацевтических препаратов с наиболее комфортным для хворого методом введения, Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения фармацевтических средств в организме, именуются пролонгаторами. Фармацевтические средства пролонгированного деяния — это фармацевтические вещества в специальной фармацевтической форме, обеспечивающей повышение длительности деяния. Внедрение пролонгированных фармацевтических форм понятно наиболее 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при резвом выведении фармацевтических веществ из организма либо резвым разрушением в нем, к примеру, лекарств, гормонов, витаминов и др. При всем этом возникает необходимость нередкого введения фармацевтических веществ, что часто приводит к резкому колебанию концентрации в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные ненужные явления (аллергические реакции, раздражение и т. П.). Неоднократная установка глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем содействует появлению заразных действий. Резвое выведение фармацевтических веществ из организма вызывает возникновение устойчивых форм микробов. Нередкое применение фармацевтических препаратов неловко и для хворого. нужно создание фармацевтических препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение долгого либо данного времени терапевтически активную концентрацию фармацевтического вещества, в том числе поступление фармацевтического вещества с данной скоростью. К пролонгирующим компонентам, кроме требований, предъявляемых к вспомогательным субстанциям, следует отнести и поддержание рационального уровня фармацевтического вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. В истинное время установлено, что пролонгирование деяния фармацевтических веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из фармацевтической формы, депонирования фармацевтического вещества в органах и тканях, инактивации фармацевтических веществ ферментами и скорости выведения из организма. Понятно, что максимум концентрации фармацевтического вещества в крови (внутренней средой организма человека и животных) прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и назад пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для сотворения фармацевтических препаратов с пролонгированным действием можно применять хим, физиологические и технологические способы. К хим способам относятся синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, т. Е. создание новейших фармацевтических веществ, что не постоянно может быть. Физиологические способы пролонгирования заключаются в действии разных причин (почаще всего веществ) на организм с целью задержки выведения фармацевтического вещества. Этот способ нередко не неопасен для хворого, в связи с чем не много употребляется, Наибольшее распространение получили технологические способы пролонгирования: увеличение вязкости дисперсионной среды (заключение фармацевтического вещества в гель); создание соединений фармацевтических и вспомогательных веществ за счет физико-химических либо хим (ковалентных либо ионных) связей; иммобилизация фармацевтических веществ на биодеградирующих системах; заключение фармацевтических веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых фармацевтических веществ; создание остальных фармацевтических форм, к примеру глазных фармацевтических пленок заместо смесей и остальные способы. Корригирующие вещества (корригекты) К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус<<, цвет, запах разных фармацевтических веществ. Корригирующие вещества имеют огромное вкус<, у малышей оказывает во много раз наименьший эффект либо совершенно не оказывает целебного действия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнишнюю историю, но в истинное время они употребляются еще недостаточно, что соединено с решением ряда заморочек. Так, беря во внимание сложное восприятие вкуса, тяжело производить подбор корригентов для фармацевтических веществ, владеющих горьковатым, соленым, кислым вкусом либо сложными их сочетаниями. нужно также учесть возможность конфигурации всасываемости фармацевтических веществ из корригированных фармацевтических форм. Понятно, к примеру, что сладкий сироп и некие фруктовые сиропы понижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, лекарств из корригируемых ими форм. При подборе корригирующих веществ следует учесть главные положения теории вкуса. Если все вкусовые чувства делят на четыре главные группы (чувства кислого, сладкого, горьковатого, соленого), то фармацевтические вещества имеют наиболее сложные сочетания чувств (к примеру, горько-соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для фармацевтических веществ. В качестве корригирующих веществ в истинное время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде смесей, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов в особенности всераспространены сзхарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Более многообещающим является сорбит — Заменитель сахарозы, образуя вязкие смеси, он также выравнивает почти все фармацевтические вещества. Кроме обозначенных веществ, для исправления вкуса употребляют разные ВМС, макромолекулы которых вроде бы оплетают молекулы фармацевтических веществ и вкусовые нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри языка. К ним относятся агар, альгииаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием владеют и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсинное. Таковым образом, применение вспомогательных веществ представляет животрепещущую делему современной технологии фармацевтических форм. Рациональное внедрение вспомогательных веществ дозволяет существенно увеличивать эффективность фармакотерапии. Получение же новейших вспомогательных веществ дозволит создавать принципно новейшие высокоэффективные фармацевтические формы, комфортные для внедрения и имеющие довольно долгие сроки годности. вспомогательное вещество лекарственное пилюля капсула Глава 2. Вспомогательные вещества в технологии производства пилюль 2.1 Определение пилюль как фармацевтической формы
Группа Вещество количество, % (от общей массы) Наполнители (разбавители) Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар) магния карбонат главный, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белоснежная (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенньгй, глицин (аминоукcусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Не нормируется Связывающие Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сладкий сироп, смеси: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливпнилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Не нормируется. 1—5% Разрыхляющие: набухающие Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, ШКМЦ, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат и др. Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, сахар, глюкоза, твин-80 и др. аэросил и др. Не нормируется Не нормируется. Твин-80 не наиболее 1% Антифрик-ционные: Противо- прилипающие Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил и др. Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. Тальк не наиболее 3%, аэросила не наиболее 10%, стеариновой кислоты, кальция и магния стеаратп не наиболее 1% Пленкообразова- тели Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза Не нормируется Корригенты: Вкуса Пигменты Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, мпннит, сорбит, яспаркам, глицин, дульцин и др. Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, цитраль, ментол, ванилин, этилвянилин, фруктовые эссенции и др. Индигокармин, кислотный крпспый 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флпварозум, хлорофилл, каротин и др. Титана двуокись, карбонит кальция, гидрооксид железа, оксид железа, уголь активированный, глина белоснежная и др. Не нормируется Пластификаторы Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропиленгликоль и др. Твин-80 не наиболее 1% Пролонгаторы и вещества для сотворения гидрофобного слоя Воск белоснежный, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин и др. Не нормируется Растворители Вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ, аммиак, кислота хлористоводородная и др. Не нормируется Требования к вспомогательным субстанциям: · они должны быть химически равнодушными; · не должны оказывать отрицательного действия на организм хворого, также на свойство пилюль при их изготовлении, транспортировке и хранении. Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы пилюль. При маленький дозе фармацевтического вещества (обычно 0,01 — 0,001 г) либо при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и остальных веществ их можно применять с целью регулирования неких технологических характеристик (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические характеристики массы для таблетирования и физико-механические характеристики готовых пилюль. Связывающие вещества. Частички большинства фармацевтических веществ имеют маленькую силу сцепления меж собой, потому их таблетирование просит высочайшего давления, которое нередко является предпосылкой несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных пилюль. Для заслуги нужной силы сцепления при сравнимо маленьких давлениях к таблетируемым субстанциям добавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное место, они наращивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. Особенное работы таблеточной машинки они могут расслаиваться, что приводит к получению пилюль с различным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико- хим параметров прессуемых веществ. Функции связывающих веществ могут делать разные вещества. Воду используют во всех вариантах, когда обычное овлажнение обеспечивает обычное гранулирование пылеобразной массы. Спирт этиловый употребляют для гранулирования гигроскопичных порошков, почаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья — эти вещества с водой и аква смесями образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация используемого спирта обычно тем выше, чем наиболее гигроскопичен порошок. Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, не гранулируемые массы, используют смеси ВМС, механизм деяния которых установлен и на теоретическом уровне решен Е. Е. Борзунозым. В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только лишь их концентрацией и вязкостью, да и величиной молекулы. I Разрыхляющие вещества. При прессовании фармацевтических веществ резко миниатюризируется пористость и тем затрудняется проникновение воды вовнутрь пилюли. Для улучшения распадаемости либо растворения используют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение пилюль в водянистой среде, что нужно для скорого высвобождения работающего вещества. Разрыхлители добавляют в состав пилюль также в том случае, если продукт нерастворим в воде либо если пилюля способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя консистенции натрия гидрокарбоната с лимоновой либо винной кислотами нужно учесть их взаимодействие во увлажненной среде, а как следует, верно выбирать порядок их введения при увлажненной грануляции в таблеточную массу. Эффективность деяния разрыхляющих веществ определяется 3-мя методами: · методом определения скорости поглощения и количества поглощенной воды пылеобразной массой; · временем распадаемости пилюль, содержащих разные концентрации разрыхляющих веществ; · методом определения скорости набухания и наибольшей аква емкости разрыхлителей, методом скоростной фотосъемки под микроскопом. В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение пилюль на маленькие частицы при их контакте с жидкостью, в итоге чего же происходит резкое повышение суммарной поверхности частиц, содействующей высвобождению и всасыванию работающих веществ. Антифрикционные вещества. одной из заморочек таблеточного производства является получение неплохой текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Приобретенные гранулки либо порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Не считая того, гранулки могут прилипать к стенам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машинки. Для снятия либо уменьшения этих ненужных явлений используют антифрикционные вещества, выставленные группой скользящих и смазывающих. Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), избавляют либо уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Большей эффективностью скольжения владеют частички, имеющие сферическую форму. Смазывающие вещества упрощают выталкивание пилюль из матрицы. Их еще именуют антиадгезионными, либо противосклеивающими субстанциями. Смазывающие вещества не только лишь понижают трение на контактных участках, но существенно упрощают деформацию частиц вследствие адсорбционного снижения их прочности за счет проникания в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения меж гранулками и стеной матрицы, меж спрессованной пилюлей и стеной матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы. Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в базе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои соединены друг с другом остаточными ван-дер- ваальсовыми силами, наислабейшими из всех хим связей. Благодаря этому свойству и высочайшей дисперсности частиц они способны к деформации и отличному скольжению. Корригирующие вещества добавляют в состав пилюль с целью улучшения их вкуса, цвета и аромата. Красители вводят в состав пилюль до этого всего для придания им товарного вида, также с целью обозначения терапевтической группы фармацевтических веществ, к примеру снотворных, ядовитых. Не считая того, некие красители являются стабилизаторами светочувствительных фармацевтических веществ. Красители, разрешенные к применению в лекарственной технологии, систематизируют на группы: · минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Употребляются в виде тонкоизмельченных порошков; · красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие последующие недочеты: низкая красящая способность, низкая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным действиям.
К вспомогательным субстанциям должны предъявляться последующие требования:
· соответствие мед предназначению фармацевтического продукта, т.е. обеспечение проявления соответствующего фармакологического деяния фармацевтического средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать воздействия и изменять биологическую доступность фармацевтического средства;
· применяемые количества должны быть на биологическом уровне безобидны и биосовместимы с тканями организма, также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
· соответствие формообразующих параметров изготовляемой фармацевтической форме. Вспомогательные вещества должны придавать фармацевтической форме требуемые характеристики: структурно-мехаиические, физико-химические и, как следует, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного воздействия на органолептические характеристики фармацевтических препаратов: вкус<<, запах, цвет и др.;
· отсутствие хим либо физико-химического взаимодействия с фармацевтическими субстанциями, упаковочными и укупорочными средствами, также материалом технологического оборудования в процессе изготовления фармацевтических препаратов и при их хранении. Следствием разных взаимодействий быть может понижение эффективности, а в отдельных вариантах даже проявление токсических параметров фармацевтического продукта;
· соответствие зависимо от степепн микробиологической чистоты изготовляемого продукта (как конечного продукта) требованиям максимально допустимой микробной контаминации;
· возможность подвергаться стерилизации, так как вспомогательные вещества время от времени являются главным источником микробного загрязнения фармацевтических препаратов;
· финансовая доступность и обеспечение российскей индустрией. Нужно сокращать перечень веществ, применяемых в пищевой индустрии и остальных отраслях народного хозяйства.
Номенклатура вспомогательных веществ, применяемых в технологии фармацевтических форм, очень многочисленна, потому с целью классификации и облегчения предстоящего их исследования и правильного подбора целесообразна их систематизация. Но по ряду обстоятельств: многообразно хим природы, воздействие на фармацевтические формы (стабильность, пролонгирование, исправление вкуса и т.д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая нами систематизация не может считаться совершенной, хотя является очень комфортной.
В базе систематизации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе хим структура), воздействие на технологические свойства и фармакокинетику фармацевтических форм.
1.3 Систематизация вспомогательных веществ по природе
По собственной природе вспомогательные вещества можно поделить на природные, синтетические и полусинтетические. Природные вспомогательные вещества целенаправлено подразделить на соединения органические и неорганические.
Вспомогательные вещества природного происхождения получают методом переработки растительного и звериного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сопоставлению с синтетическими благодаря высочайшей био безвредности. Потому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет длиться и в предстоящем. В истинное время из применяемых вспомогательных веществ Приблизительно 1/3 приходится на природные. Растительные биополимеры употребляют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для остальных целей при производстве фармацевтических форм.
Природные вспомогательные вещества имеют значимый недочет — они подвержены высочайшей микробной контаминации, в связи с чем смеси полисахаридов и белков стремительно портятся. Не считая того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только лишь условно-патогенные, да и патогенные мельчайшие организмы. В данном случае внедрение применимых способов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значимой мере может понизить до максимально допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.
Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят обширное применение в технологии фармацевтических форм. Этому содействует их доступность, т. Е. возможность синтеза веществ с данными качествами, наиболее действенных и наименее ядовитых, При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования параметров природных веществ. к примеру, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, потому она употребляется для покрытия оболочками пилюль и драже с целью защиты фармацевтических веществ от кислой среды желудочного сока и т, д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны дерматологическому жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду наименьшей вязкости по сопоставлению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.
нужно также учесть, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут поменять ряд пищевых товаров.
Обширное внедрение синтетических и полусинтетических вспомогательных веществ освещено в технологии каждой фармацевтической формы.
1.4 Систематизация вспомогательных веществ по хим структуре
По хим структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими смеси различной вязкости зависимо от концентрации. С сиим свойством соединено и основное их внедрение в разных фармацевтических формах: водянистых, вязко-пластичных и жестких, т.е. в смесях, мазях, пилюлях и др. К ВМС относятся природные и синтетические вещества, имеющие молекулярную массу не наименее 10000. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинноватые нити, переплетающиеся меж собой либо свернутые в клубки. От строения молекул нередко зависит специфичность производства смесей (в главном ВМС в технологии фармацевтических форм употребляется в виде смесей).
характеристики ВМС и их смесей рассматриваются в курсах органической, физической и коллоидной химии. При использовании ВМС в технологии фармацевтических форм нужно базироваться на ранее приобретенных познаниях.
ВМС употребляются в технологии фактически всех фармацевтических форм:
· как базы для мазей, суппозиториев, таблеток и др.;
· как стабилизаторы;
· как пролонгирующие составляющие;
· как вещества, исправляющие вкус<<;
· не считая того, как упаковочные и укупорочные материалы.
Пилюли (Tabulettae, от лат. tabula — доска, tabella — дощечка, плитка) — дозированная фармацевтическая форма, получаемая прессованием фармацевтических либо консистенции фармацевтических и вспомогательных веществ, созданная для внутреннего, внешнего, сублингвального, имплантационного либо парентерального внедрения.
Зависимо от предназначения и дозы пилюли систематизируют как дозированные формы для конкретного внедрения и недозированные — для хранения и следующего внедрения.
1-ые сведения о пилюлях относятся к середине XIX в. В 1844 г. в Великобритании Брокедон получил патент на изготовление пилюль калия гидрокарбоната способом прессования. В 1846—1897 гг. Создание пилюль освоено в США (Соединённые Штаты Америки — сейчас Санкт-Петербургский химико-фармацевтический завод № 1).
В 1900 г. член комиссии «По спрессованию медикаментов припаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» проф. JI. Ф. Ильин написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах, либо пилюлях». В 1901 г. в первый раз пилюли как дозированная фармацевтическая форма включены в Шведскую фармакопею.
Пилюли, выпускаемые химико-фармацевтической индустрией, составляют приблизительно 40% производства готовых фармацевтических средств. Создание пилюль во всем мире раз в год увеличивается на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся и в XXI ст.
2.2 систематизация пилюль
По способу получения различают два класса пилюль:
· Упрессованные, получаемые методом прессования фармацевтических порошков на таблеточных машинках с различной производительностью. Этот метод является главным.
· Формованные, либо тритурационные пилюли, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют приблизительно 1—2% от всего размера производства пилюль. Тритурационные пилюли содержат маленькие дозы фармацевтических и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.
систематизация пилюль по конструктивному признаку:
· По составу: обыкновенные (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).
· По структуре строения: каркасные, однослойные и мультислойные (не наименее 2-х слоев), с покрытием либо без него.
Каркасные, либо скелетные пилюли (дурулы), имеют нерастворимый основа, пустоты которого заполнены фармацевтическим веществом. Пилюля представляет собой вроде бы губку, пропитанную лекарством. При приеме основа ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.
Однослойные пилюли состоят из упрессованной консистенции фармацевтических и вспомогательных веществ и однородны по всему размеру фармацевтической формы.
В мультислойных пилюлях фармацевтические вещества размещаются послойно. Применение химически несопоставимых веществ обусловливает их малое взаимодействие.
Покрытие пилюль систематизируют на: дражированное, пленочное и упрессованное сухое.
Формы пилюль, выпускаемые химико-фармацевтической индустрией — самые различные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой всераспространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, комфортная для глотания. Не считая того, пуансоны и матрицы для производства пилюль наиболее ординарны в изготовлении и не вызывают особенных затруднений при их установке на таблеточные машинки.
Большая часть фасовочных и упаковочных автоматов адаптировано для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми пилюлями.
Плоскоцилиндрическая без фаски форма пилюль для производства не рекомендуется, потому что при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края пилюль и они теряют товарный вид.
Размер пилюль колеблется от 4 до 25 мм в поперечнике, более всераспространенные — от 4 до 12 мм, пилюли поперечником выше 25 мм именуются брикетами. Пилюли поперечником наиболее 9 мм имеют одну либо две опасности, нанесенные перпендикулярно, дозволяющие поделить пилюлю на две либо четыре части и таковым образом разнообразить дозу фармацевтического вещества.
Масса пилюль в главном составляет 0,05—0,8 г, что определяется дозой фармацевтического вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.
2.3 Главные группы вспомогательных веществ в производстве пилюль
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предусмотрены придать таблеточной массе нужные технологические характеристики, обеспечивающие точность дозирования, механическую крепкость, распадаемость и стабильность пилюль в процессе хранения.
Вспомогательные вещества, применяемые в производстве пилюль, разделяются на группы зависимо от предназначения. Главные группы и номенклатура вспомогательных веществ приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве пилюль
Рекомендуется
Газообразующие
Смесь натрия гидрокарбоната с лимоновой либо винной кислотой и др.
Не нормируется
Скользящие
Смазывающие
Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.
Аромата
цвета:
Красители