Учебная работа. Андрогенные гормоны

Учебная работа. Андрогенные гормоны

Расположено на

Расположено на

Андрогенные гормоны

Уже издавна было понятно, что при пересадке семенников юным кастрированным петухам у их восстанавливаются вторичные половые признаки, возобновляется рост гребня, меняются глас и половые отличия и половую деятельность.

В 1927 г. были разработаны количественные способы определения активности экстрактов и было найдено, что активное начало содержится не только лишь в семенниках, да и в моче половозрелых парней (до 1 в литре).

Принятым считается тест на рост гребня у юных кастрированных петушков. Испытуемый экстракт вводят раз в день инъекциями масляного раствора в течение 3—5 дней и замеряют увеличение- гребня через день опосля крайней инъекции. Единицей считается меньшее количество вещества, вызывающее рост гребня на 15—20% (так именуемая петушиная единица). Имеется и иной тест — на рост семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные опосля кастрации пузырьки вновь растут при инъекции активного начала и возобновляют секреторную деятельность. Как и при определении эстрогенной активности, величины активности, определенные различными методами, могут очень розниться меж собой и приводимые дальше числа представляют собой средние величины, приобретенные на основании почти всех опытов.

1-ый андрогенный гормон-андростерон (I) был выделен Бутенандтом в 1931 г. из мужской мочи, где этот гормон находится в связанном состоянии (может быть, в виде глюкуронидов). Ход выделения был последующий. Мочу подкисляли и оставляли на некое время для гидролиза связанных стероидов. В предстоящем было установлено, что при всем этом часть гормонов разрушается и что лучше нагревать мочу при 100° несколько часов. Потом мочу упаривали и экстракт экстрагировали хлороформом. Экстракт обрабатывали разбавленной щелочью для удаления веществ кислого и фенольною нрава, и потом паром для чистки от летучих примесей. Остаток подвергали снова двойному гидролизу — в кислой и щелочной среде, продукт гидролиза растворяли в консистенции бензола и петролейного эфира и экстрагировали 60%-нымспиртом. Андрогены оставались в углеводородном слое и были превращены в оксимы. В течение всего хода -выделения процесс контролировался пробами на физиологическую активность. Опосля гидролиза оксимов и перегонки в вакууме было выделено три вещества, одно из которых, владеющее большей активностью, получило заглавие андростерона (I). Из 5 мочи Бутенандт выделил 15 гормона. На основании данных анализа и наличия окси- и кетогрупп, также на основании догадки о генетической связи с эстроном и холестерином (что оказалось правильным) он предложил для андростерона строение андростанол-3-она-17. В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение и установил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона с выходом 0.2% окислением ацетата холестанола-3б (II), в свою очередь приобретенного из холестанона (III).

Активность андростерона составляет ~100г на петушиную единицу. Его 3-эпимер— эпиапдростерон (IV) имеет существенно наименьшую активность (600—700у).

Скоро Бутенандт предложил иной, наиболее практический метод получения андростерона из доступного дегидроэпиандростерона (V). Взаимодействием этого кетола с пятихлористым фосфором он получил хлоркетон (VI), который опосля гидрирования и обменной реакции с ацетатом калия (эта реакция шла с Вальденовским воззванием) отдал ацетат андростерона (VII).

Невзирая на доступность, андростерон практически не отыскал практического внедрения. Дело в том, что в 1935 г. Лакёр (Нидерланды) выделил из семенников быков, (а потом и остальных звериных) еще наиболее активный гормон, нареченный им тестостероном (VIII). Новейший гормон оказался приблизительно в семь раз наиболее активным, чем андростерон (I). Сначало он был выделен в жалких количествах (10 вещества из 100 семенников быка), да и этого оказалось довольно для установления его строения как Л4-андростенол-17р-она-3. Согласно спектральным данным, он содержал группировку СОСН=СН м гидроксильную группу (отдал ацетат), а при окислении преобразовывался в уже узнаваемый Д4-андростендион-3,17.

1-ый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидроэпиандростерона (IX) выходит 3-ацетат А5-андростендиола-3в, 17в (X), который бензоилируют в бензоат (XI) и отчасти омыляют до 17-бензоата Д5-андростендиола-3в,17в (XII). Крайний окисляют, за ранее защитив двойную связь бромом, и опосля дебромирования и омыления получают тестостерон (VIII).

Дегидроэпиандроетерон окисляют по Оппенауэру в андрос- тендион (XIII), который под воздействием дрожжевых грибков восстанавливается до тестостерона (VIII).

Весьма оригинален также чисто хим способ перевоплощения андро- стендиона (XIII) в тестостерон (VIII). Дикетон восстанавливают алюмогидридом лития в смесь изомерных диолов (XIV), а последнюю окисляют перекисью марганца в нейтральном растворителе. Этот реагент селективно окисляет только аллильные спирты и в итоге выходит тестостерон.

В связи с доступностью остальных источников стероидов — сапогенинов и стероидных алкалоидов был разработан особый метод перевода их в дегидроэпиандростерон (V), а как следует, в тестостерон (VIII). Так, сапогенин диосгенин (XV) и продукт гидролиза алкалоида соланина соласодин (XVI) при нагревании с уксусным ангидридом и следующем окислении дают один и этот же ацетат дегидропрегненолона (XVII). Оксим крайнего подвергают перегруппировке Бекмана (под воздействием хлорангидрида ацетосульфаниловой кислоты). При всем этом появляется ацетат дегидроэпиандростерона (IX)

Физиологическое действие андрогенов зависит от нрава кислородных заместителей, но в еще наиболее мощной степени от их пространственной конфигурации и нрава сочленения колец в стероидной молекуле. Так, андростандион-3,17 (XVIII) владеет активностью (130г), практически равной активности андростерона, а андростандиол-3б, 17в (XIX) даже существенно посильнее его (20—25 у). С иной стороны, эпизндростерон (IV) с иным пространственным расположением гидроксила в 5—6 раз наименее активен, чем андростерон, а изомер крайнего тестанол-3б-он-17 с цис-сочленением колец и совершенно неактивен.

Аналогично, 17-изогестостерон (XXI) в 20 раз слабее тестостерона, а Д4-андростендион-3,17 (XIП) слабее его только в 5—6 раз. Дигидротестостерон (XXII) не различается по аиле деяния от тестостерона, а 5-эпимер активного андростандиона-3,17 (XXIII) с цис-сочленением колец А и В неактивен.

Были предприняты синтезы разных гомологов андрогенов, при этом более плодотворные результаты получены с гомологами тестостерона. Так, 17-метилтестостерон (XXIV) только мало слабее тестостерона, но его преимущество перед крайним заключается в том, что он высокоактивен также и при приеме вовнутрь. Он выходит в промышленном масштабе из дегидроэпиандростерона (V).

Действием магнийметилиодида на дегидроэпиандростерон (V) получают диол (XXV), который при окислении третичнобутилатом алюминия в аде- тоне (либо диклогексаноне) дает метил тестостерон.

Подмена пятичленного кольца на шестичленное ведет только к незначимому уменьшению активности и -гомотестостерон (XXXVI) владеет активностью 20—30 г. Он получен из циангидрина дегидроэпиандростерона (XXXII), который при восстановлении дает оксиамин (XXVIII). При действии на него азотистой кислоты имеет пространство перегруппировка Демьянова с расширением кольца и образованиемгомоаналога дегидроэпиандростерона (XXIX), который по способу Мамоли просто перевести в D-гомотестостерон (XXVI).

Любопытно, что иной аналог тестостерона — 19-нортестостерон (XXX) также владеет андрогенной активностью (по различным данным от 30 до 100% активности тестостерона). Он выходит из эстрона (XXXI) через метиловый эфир эстрадиола (XXXII) с следующим восстановлением ароматичного кольца литием и спиртом в водянистом аммиаке в метоксикарбинол (XXXIII).

Приобретенный карбинол (XXXIII) при кислом гидролизе перебегает в 19-нортестостерон (XXX),

Следует особо отметить, что введение метальной группы в молекулу стероида совершенно и андрогена а именно, нередко увеличивает физиологическое действие. Это было уже видно на примере 17-метилтестостерона, но еще ярче показывается на примере 6б-метилдигидротестостерона (XXXIV), получаемого из Д5-андростендиола-3в, 17в (XXXV) по схеме.

Конечный кетол (XXXIV) оказался в 4 раза посильнее тестостерона. Такое подходящее воздействие 6-СН3-группы было отмечено не только лишь для андрогенных, но также и для гестагенных и кортикоидных гормонов, о чем будет сказано в предстоящем. Приведенный на схеме способ введения СН3-группы в положение б является традиционным и был открыт в 1940 г. М. И. Ушаковым.

Андрогенное действие в высочайшей степени присуще конкретно стероидной молекуле, и все (пробы получить активные соединения восстановлением заменителей эстрогенов (стильбэстрола, гексэстрола, дойзинолевой кислоты) не дали результатов, хотя продукт гидрирования эстрона владеет приметной андрогенной активностью, не говоря уже о другом продукте восстановления эстрадиола — 19-нортестостерове. С иной стороны 4,4,14-триметил-5б-прегнанол-3в-он-20 (XXXVI), являющийся в сути производным тритерпена ланостанола, владеет активностью всего только на 30% наименьшей, чем активность тестостерона.

В свете изложенных фактов совершенно нежданным было сообщение А. М. Халецкого (Ленинград, 1956 г.) о высочайшей андрогенной активности (10—30% активности тестестерона) соединения (XXXVII), не имеющего ничего общего со стероидами. Может быть, что это только «1-ая ласточка» и в предстоящем будут синтезированы и остальные «синтетические» андрогены.

Ащдрогенные гормоны используются при расстройствах мужской половой сферы, в особенности если предпосылкой являются переутомление, при раке молочной железы, при разных заболеваниях сосудистой системы (гипертонии, гипотонии) и т. д. Некие стероиды, близкие по строению к андрогенам, владеют так именуемой анаболической активностью, т. е. свойством промотировать синтез белка в организме. При всем этом их андрогенные характеристики являются лишними. на данный момент найден ряд соединений с высочайшей анаболической и малой андрогенной активностью, к примеру, 17б-этилтестостерон и фенилпропионат 19-нортестостерона, которые предложены при процесс почти всех заболеваний (в том числе и рака), связанных с расстройством обмена белка.

Следует упомянуть о аналитическом определении стероидов, которое на данный момент сделалось неотъемлемой частью клинического исследования нездоровых. количество эстрогенов и 17-кетостероидов в моче, соотношение 3б- и 3в-изомеров разрешают созодать определенные заключения о патологическом состоянии половых желез «ли надпочечников. С целью более полного извлечения стероидов гидролиз мочи проводят в две стадии. Поначалу мочу нагревают при 100° в течение 8 часов и экстрагируют эфиром. Аква остаток гидролизуют в присутствии серной кислоты (0,1 размера 70%-ной кислоты) при 100° в течение 30 мин. и потом экстрагируют эфиром. Обе эфирные вытяжки объединяют и анализируют, при этом для определения 17-кетостероидов пользуются тем, что м-динитробензол в щелочной среде дает с кетонами (типа СОСН2) фиолетовую расцветку (реакция Циммермана). естественно, стероиды с кетогруппой в положении 3 и 20 тоже дают расцветку, но она устойчива конкретно у соединений с 17-СО-группой. Дегидроэпиандростерон определяют по окрашиванию с серной кислотой (при 100°). Наиболее четкие результаты получают при хроматографировании эфирного раствора стероидов на окиси алюминия. Примером диагностической значимости таковых анализов служит тот факт, что у нездоровых аддисоновой заболеванием количество 17-кетостероидов понижается в три раза против нормы, а при раке надпочечников возрастает в 100—200 раз.

андрогенный гормон андростерон тестостерон

]]>