Загрузка...
Учебная работа. Ассоциации иммуногенетической системы HLA с развитием туберкулеза
высшего проф образования
Курсовая работа по иммунологии
на ТЕМУ: «Ассоциации иммуногенетической системы HLA с развитием туберкулёза»
Челябинск 2006
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. Физиологическая роль головного комплекса гистосовместимости человека
Глава 2. Ассоциация туберкулёза с разными генетическими факторами
Глава 3. Персистентные бактериальные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека): интерфейс патогена и иммунная система владельца
3.1 Персистентные микобактериальные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека)
3.2 Выживание микобактерий
3.3 Выживание снутри макрофагов
3.4 Иммунный ответ на персистирующие микобактерии
Глава 4. CD-1 и CD-1-рестриктированные Т-клетки при инфекциях, вызванных внутриклеточными микробами
4.1 Атигенпрезентующие молекулы
4.2 Презентация микобактериальных липидов группой I CD1 молекул
4.3 Внутриклеточная локализация CD1 молекул
4.4 Сенсор для транспорта АГ
4.5 CD1d и NКТ-клетки при инфекциях
4.6 ?GalCer специфично активирует CD1d iNКТ-клетками
Глава 5. Отличительные частоты генотипа цитокинов посреди канадских туземцев и кавказских популяций
Глава 6. Ассоциация туберкулёза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в разных регионах Тувы
Глава 7. Распределение антигенов комплекса HLA у нездоровых туберкулёзом и здоровых лиц в монгольской популяции
Заключение
Приложения
Перечень литературы
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез является неувязкой мирового масштаба. По данным ВОЗ, одна третья часть населения мира инфицирована Mycobacterium tuberculosis. В 1998 году было записанно 8 млн. новейших случаев клинического туберкулеза и 1,9 млн. смертей от заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности). Ожидается, что к 2010 году в мире будет около 1 миллиардов. вновь инфицированных, наиболее 200 млн. заболевших, а 70 млн. — умрет от туберкулеза. В Рф раз в год инфицируется около 9 тыс. малышей (что на порядок выше, чем в остальных продвинутых странах), а число нездоровых в 1997 г. по сопоставлению с 1991 г. возросло в 2,5 раза.
Необходимо подчеркнуть, что не все индивиды опосля контакта с M. tuberculosis стают инфицированными. Клинические признаки туберкулеза появляются лишь у 10 % инфицированных. В истинное время сделалось понятно, что развитие инфекции (термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) M. tuberculosis и клинический туберкулез обосновано сложным взаимодействием меж био качествами самого заразного агента, средовыми факторами и физиологической индивидуальностью человека.
У большинства людей сходу же опосля инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) M. tuberculosis развивается действенный иммунный ответ, ограничивающий распространение агента. Наименее 10 % инфицированных, у каких развивается социально полезной деятель»>болезнь, имеют идентифицируемые причины риска, такие как диабет, СПИД (синдром приобретённого иммунного дефицита — состояние, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции и характеризующееся падением числа CD4+ лимфоцитов, множественными оппортунистическими инфекциями, неинфекционными и опухолевыми заболеваниями), старый возраст. У других заболевших развитие туберкулеза, по-видимому, обосновано всеохватывающих взаимодействием генетических и средовых причин.
Для каждой популяции мира были обнаружены свои индивидуальности в частотах антигенов HLA и соответствующие для данной популяции ассоциации с восприимчивостью (либо резистентностью) к туберкулёзу лёгких. Потому задачей моей курсовой было исследование источников литературы по этой теме и сопоставление результатов, приобретенных в различных опытах.
Глава 1. Физиологическая роль головного комплекса гистосовместимости человека
Регуляция иммунного ответа является одной из главных физиологических функций организма. Эта функция принадлежит генам головного комплекса гистосовместимости человека. При всем этом следует принять во внимание, что само это заглавие отражает быстрее историю открытия данной генетической системы, чем ее основную функцию. Дело в том, что история открытия первых товаров генов головного комплекса гистосовместимости человека, именуемых антигенами HLA (от Human leucocyte antigens), связана конкретно с возникновением и развитием трансплантационной иммунологии, когда появилась необходимость подбора тканесовместимых пар донор и реципиент. сейчас же мы знаем, что роль системы HLA в отторжении трансплантата является только одной из личных физиологических функций данной системы, а основная же ее функция — это регуляция иммунного ответа. В 80-x голах даже дискутировался вопросец о переименовании системы HLА в основной комплекс генов иммунного ответа человека, но беря во внимание, что старенькое историческое заглавие издавна укоренилось посреди иcследователей, принято решение было не поменять его.
По современным представлениям система HLA. обеспечивая регуляцию иммунного ответа, производит такие важные физиологические функций, как взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, определение собственных и чужеродных, в том числе модифицированных собственных, клеток, пуск и реализацию иммунного ответа и в целом обеспечивает выживание человека как вида в критериях экзогенной и эндогенной злости [19].
Все обилие обозначенных функций обеспечивается строением головного комплекса гистосовместимости.
Система HLA, открытая наиболее 40 лет вспять, как и раньше остается одной из самых сложных, более отлично изученных и вкупе с тем таинственных генетических структур в геноме человека.
Представления о строении системы HLA развивались и развиваются в течение всего периода ее исследования, но, за крайние годы произошел высококачественный скачок в развитии данной препядствия. Ранее, когда главным объектом исследовании могли служить лишь белки — антигены HLA, представления о комплексе генов HLA могли формироваться в главном на анализе косвенных данных, включающих исследование антигенов HLA в популяциях, в семейном анализе, реакциях, субстратом которых были антигены HLA, и т. д. Сейчас благодаря развитию молекулярной генетики и иммунохимии возникла возможность не только лишь проводить узкий анализ антигенов HLA, да и изучить сами гены HLА.
До этого чем перейти к конкретному описанию строении генов HLA, необходимо подчеркнуть, что внедрение в исследования системы HLA молекулярно-генетических способов не только лишь позволило конкретизировать представления о системе HLA, да и существенно расширило представления о ее полиморфизме, при всем этом были открыты почти все новейшие аллели классов I, II и III, и общее количество лишь узнаваемых специфичностей HLA классов I и II возросло наиболее чем в 6 раз. Аллельные варианты HLA классов I и II входят в несколько генетических локусов, Так, в классе I имеется 3 локуса HLA: А, В и С. Также к антигенам HLA класса относятся гены локуса MIC — МНС class I chain-related genes (MIC-A и MIC-B). антигены MIC владеют способностью связывать пептиды и остальные недлинные лиганды. В истинное время непонятно, являются ли MIС-антигены наиболее старыми или, напротив, происходят от обычных антигенов класса I.
В крайнее время найдено, что антигены MIC-A участвуют в активации взаимодействия ТсR-молекулы МНС в развитии T-клеточно-опосредованной цитотоксичиости и активности НК-клеток, тем, а именно, играя роль в обеспечении противоракового иммунитета.
В классе II главными локусами HLА являются DR, DQ и DP, также открытые в наиболее позже время DM, LMP и ТАР. Три крайних локуса обеспечивают такие важные функции, как процессииг и экспрессия антигенов HLA на поверхности клеток. Класс III содержит в себе гены, кодирующие причины комплемента, фактор некроза опухолей и некие остальные.
Физиологическая функция аллелей и шифруемых ими антигенов HLA, относящихся к разным классам HLA, в значимой степени различается. Так, антигены HLA классов I и II учавствуют во содействии меж иммунокомпетентными клеточками в процессе иммунного ответа. Но антигенам класса I принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия меж всеми иными ядросодержащими клеточками организма, прямо до взаимодействия нейрон-синапс. Тем при помощи системы HLA обеспечивается целостное функционирование не только лишь иммунной системы человека, да и организма в целом [19].
Что касается обеспечения развития самого иммунного ответа, то роль антигенов системы HLA тут первостатейна. Дело в том, что конкретно молекулы антигенов HLA обеспечивают презентацию, т. е. представление иммунодоминантных пептидов, являющихся продуктом внутриклеточного протеолиза чужеродных антигенов, против которых и будет индуцирован, а потом и разовьётся иммунный ответ. Данной функции антигенов системы НLA содействует само строение ее молекул, которое, невзирая на выраженное различие в структуре молекулы антигенов HLA классов I и II, дозволяет образовать на наружном ее конце так именуемую пептидсвязывающую бороздку, в какой и удерживается представляемый для определения пептид.
Общим для антигенов классов I и II является последующее. антиген представляющая клеточка производит свое специфичное взаимодействие, представляя пептид в контексте своей HLA-молекулы, схожей такой на клеточке, воспринимающей информацию. Конкретно за открытие этого парадокса, нареченного феноменом двойного определения, Цинкернагель и Догерти получили Нобелевскую премию. Вправду, этот парадокс явился главным моментом и осознании основ физиологической регуляции иммунного ответа. Антигены HLA класса II обеспечивают взаимодействие антигенпрезентирующей клеточки с Т-хелпером, а антигены HLА класса I — с Т-эффектором/киллером. Помогают им в этом разные молекулы корецепторы — CD4 для Т-хелперов и CD8 для Т-киллеров. естественно, что разным явится и эффект этого взаимодействия. Так, определение пептидов в контексте молекулы HLA класса II ведет к формированию популяции Тх1 и Тх2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а остальные, явятся нужным компонентом в индукции Т-киллеров. Что все-таки касается антигенов гистосовместимости класса I, то Т-киллер, индуцированный против иммунодоминантного пептида, экспрессированного на поверхности клеток-мишеней в контексте антигенов HLA класса I, схожего таким, экспрессированным на Т-киллере, убьет их.
Молекулы МНС класса I синтезируются в цитозоле клеточки, где до возникновения соответственного пептида находятся в связи с так именуемым тирозин-калретикулиновым комплексом (рис. 1). Опосля связывания с пептидом происходят высвобождение и транспорт молекул HLA на поверхность клеток с ролью шифруемых МНС «пептидных насосов» ТАР (от транспортеров, ассоциированных с антигенным процессингом).
В 1993 г было показано, что гетеродимеры TAPI и ТАР2 участвуют в конечной сборке молекул антигенов класса I и презентации ими эндогенных пептидов. Молекулы, кодируемые геном TAP2, находятся в неравновесном сцеплении с антигенами HLA-DR и меж генами ТАР1 и ТАР2 имеется высочайшая частота рекомбинаций. Установлено, что некие мутации в районе генов HLA-TAP ведут к потере презентирующей функции антигенов гистосовместимости класса I. Полностью может быть, что с нарушением антигенпрезентирующей функции TАР быть может связан высочайший уровень ассоциации меж аллелями гена ТАР1 и расположенностью к развитию такового аутоиммунного работоспособности»>время имеется исследование о том, что один из аллелей ТАР 1-локуса, а конкретно R659Q, для которого характерен недостаток транскрипции РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов), выявляется на клеточках мелкоклеточного рака легких. В конце концов, имеются данные о том, что при синдроме Луи-Бар, характеризующемся наличием «нагих Т-лимфоцитов», нарушение экспрессии антигенов НLA класса I соединено конкретно с гомозиготным состоянием аллелей гена ТАР2.
В отличие от молекулы класса I обе цепи молекулы МНС класса II синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, откуда опосля их временного соединения с третьей инвариантной цепью они транспортируются в эндоцитарный компартмент, где они либо встречаются и потом связываются с пептидом, либо же (если этого не вышло) деградируют в лизосомах (рис. 1). Опосля связи с пептидом, заменяющим инвариантную цепь, молекулы МНС класса II перебегают на клеточную мембрану. вытеснение пептидом инвариантной цепи молекул HLA класса II обеспечивают белки, кодируемые также системой HLA и нареченные HLA-DM. Эти белки катализируют подмену «временного» пептида инвариантной цепи на специфичный пептид.
Как указывалось выше, в целом связь меж молекулами HLA и пептидами имеет много общего для антигенов HLA классов I и II. Но и тут имеются серьёзные отличия.
Так пептид удерживается в связывающей складке молекулы HLA класса I как за счет связи его N- и С-концов с определенным мотивом «аллель-специфического» участка МНС, так и за счет связи боковых цепей пептида с боковыми кармашками молекулы МНС. Длины пептидов, связывающихся с молекулой HLA класса I, — 8—10 аминокислот.
Пептиды, связывающиеся с молекулой HLA класса II, наиболее гетерогенны — 9—25 аминокислот. Списывающая бороздка молекул HLА класса II в отличие от класса I «открыта» для связывания с 2-ух сторон, что делает возможность большего полиморфизма в связях HLA + пептид. Наиболее того, в молекуле класса II зоны связывания могут выходить даже за связывающую складку. Все это дает возможность «аккомодации» наиболее широкого диапазона пептидов к молекулам HLA класса II по сопоставлению с такими класса I.
Переход исследовательских работ HLA на молекулярно-генетический уровень дозволил заного посмотреть на физиологическую функцию системы HLA. Так, молекулы МНС получают размеренную форму и подобающую трехмерную конфигурацию лишь опосля того, как в связывающий веб-сайт ее складки встраивается пептид. Лишь опосля этого молекула МНС способна мигрировать на поверхность клеточки, где она готова выполнить свои функции. Удаление пептида из пептидсвязывающей структуры МНС, экспрессированной на клеточной мембране, нарушает ее трехмерную конфигурацию, лишая способности работать, и ведет к распаду. Комплекс МНС + пептид является очень размеренным, очищается и кристаллизируется в единой структуре. Этот комплекс остается на поверхности клеточки в течение нескольких недель, что дозволяет почти всем «проходящим» Т-клеткам исследовать представляемый своей молекулой МНС пептид. В конце концов, любой пептид связывается (и удерживается в складке) с инвариантным участком, соответствующим для всякого из аллелей молекулы МНС и имеющим определенный мотив аминокислотных остатков, участвующий и таком связывании. Таковым образом, в связь с определенным пептидом вовлекаются определенные же участки антигенов — аллельные варианты молекул МНС, что на самом деле и является основой генетического контроля иммунного ответа.
Имеющаяся в истинное время возможность рассматривать аминокислотные последовательности всех аллельных вариантов антигенов HLA, включая участки, определяющие их специфика, также структуру пептидов, определяющих специфика разных чужеродных агентов, включая болезнетворные, дозволяет заблаговременно предсказать соответствие тех либо других иммунодоминантных пептидов тем либо другим участкам молекулы МНС. Таковым образом, можно заблаговременно предсказать генетический ответ либо его отсутствие на тот либо другой агент.
В свою очередь это даст возможность не только лишь заблаговременно решить вопросец о том, ответит ли данный индивид на вакцинацию против того либо другого болезнетворного агента, да и предсказать, как этот ответ будет физиологичен, а, как следует, дозволит предсказывать возможность развития ряда болезней аутоиммунного генеза (к примеру, ревматоидный артрит и инсулинзависимый сладкий диабет), в генезе которых, может быть, лежит также комплементарность иммунодоминантных пептидов заразных агентов определенным эпитопам аллелей НLА.
Экстремальный аллельный полиморфизм системы HLA является «массивным механизмом вариабельности и естественного отбора» человека как вида и дозволяет ему противостоять повсевременно эволюционирующему огромному количеству патогенов. Подтверждением этому в историческом плане может служить практически полное вымирание целых народов (а именно, американских краснокожих в период открытия Америки), владеющих — как мы буквально сейчас знаем — очень низким по сопоставлению с иными этническими группами полиморфизмом системы HLA.
В крайние годы стадо понятно, что полиморфизм системы HLA. кроме ранее установленного межрасового и межэтнического различия, имеет также и внутриэтнические различия. Необходимо подчеркнуть, что молекулярно-генетический уровень генотипирования дозволяет сейчас впритирку приблизиться к осознанию на генном уровне обусловленной физиологической резистентности человека к определенным болезням на популяционном уровне.
Генам головного комплекса гистосовместимости, кроме вышеперечисленной физиологической функции генетического контроля специфичного иммунного ответа, принадлежит ещё ряд важных физиологических функций. Описанию одной из их (генетическому контролю свойства иммунного ответа) была посвящена работа, не так давно размещенная в Русском физиологическом журнальчике им. И. М Сеченова. Речь идет о ассоциированном с системой HLA контроле активности разных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, что и свою очередь значимым образом сказывается на конечном уровне, т е. на качестве иммунного ответа человека. При всем этом, естественно, следует держать в голове, что эта функция является «вторичной» и реализуется лишь в случае, если человеческий организм на генном уровне способен отвечать на данный агент. Предпосылкой развития данного направления можно считать предположение, выдвинутое W. Bodmer и J. Bodmer еще в 1978 г. о том, что на формирование HLA-профиля европеоидной популяции в значимой степени оказали воздействие имевшие пространство в средние века эпидемии таковых болезней, как чума, оспа, холера и т д. В итоге этого посреди выживших оказался значимый процент людей с определенными HLA-генотипами, сначала с генотипом HLA-A1 В8 DR3 [10]. Этот генотип, как представил W. Bodmer, обеспечивает наиболее высшую резистентность к заразным болезням и является на нынешний денек генетическим маркером европеоидной популяции. Необходимо подчеркнуть, что это предположение было доказано на примере недавнешних вспышек брюшного тифа в Суринаме, когда посреди выживших европеоидов значимый процент составили лица с гаплотипом HLA-A1 В8 DR3. Сразу с сиим W. Bodmer высказал справедливое предположение, что реализации этого эффекта могла быть связана лишь с ассоциациями меж определенными HLA-спецнфичностями и HLA-гаплотипами и иммунным ответом. Беря во внимание тот факт, что с одними и теми же гаплотипами HLA оказалась связана устойчивость к самым разным заразным агентам, разумно было представить, что подобного рода ассоциация с HLA быть может связана не только лишь с самой на генном уровне обусловленной отвечаемостью к определенному заразному агенту, да и с теми звеньями иммунного ответа, которые учавствуют в его реализации, т. е. в конечном эффекте. Конкретно это в истинное время и предполагается под качеством иммунного ответа.
К истинному времени довольно отлично понятно, что меж отдельными HLA-специфичностями и HLA-гаплотипами есть положительные и отрицательные ассоциации с теми либо другими показателями иммунного статуса, как то количество и многофункциональная активность клеток CD4+ CD8+, ЕКК, фагоцитирующей функции нейтрофилов и т. д. Следует, но, отметить, что абсолютное число работ в этом направлении ранее производилось при исследовании кавказоидной популяции.
В крайние годы удалось показать, что ассоциированные с HLA характеристики иммунного статуса могут различаться а различных этнических группах. Примером этого быть может исследование ассоциаций меж отдельными параметрами иммунного статуса и HLA-специфичностями в 2-ух этнических группах — российские (кавказоиды), буряты (ориенты).
Необходимо подчеркнуть, что исследование данной физиологической функции системы НLA, невзирая на то что оно сделалось развиваться относительно не так давно, является очень многообещающим как в базовом нюансе — в плане установления молекулярных устройств обозначенных ассоциаций, так и в практическом, так как это направление имеет
Глава 2. Ассоциация туберкулёза с разными генетическими факторами
Туберкулез вызывается микобактериями туберкулеза, медлительно возрастающими кислотоустойчивыми бактериями. Воскоподобная клеточная стена микобактерий, которая состоит из нескольких гликолипидов, таковых как липоарбиноманнан и фосфоинозитолманнозид и длинноватой цепочки жирных кислот (50-80 атомов углерода) несут ответственность за неспешный рост, кислотоустойчивость, устойчивость ко почти всем обыденным лекарствам и дезинфектантам. Отдельные вирулентные причины не были описаны, но это может поменяться, потому что не так давно был расшифрован геном микобактерий туберкулеза. Вприбавок, усилия должны быть ориентированы на определение многофункциональной перегрузки генома и белков Mycobacterium tuberculosis. Это соединено с тем, что срочно нужна вакцина наилучшая, чем ВЦЖ с её низкой эффективностью. Данная вакцина обязана добиться мощного цитотоксического и воспалительного Т-клеточного ответа для поражения туберкулезных бацилл.
осознание принципиальной роли генетических причин в развитии туберкулеза пришло сначала из эпидемиологических и близнецовых исследовательских работ. Так, в нескольких работах было показано, что степень стойкости к M. tuberculosis у человека коррелируется с регионом его происхождения — праотцы наиболее предрасположенных к заболеванию индивидов почаще всего происходил из областей, где туберкулез не всераспространен. Не считая того, частота клинического туберкулеза в особенности высока во время эпидемий в популяциях, ранее не встречавшихся с данной заразой, а именно, у американских и канадских краснокожих.
Размещены исследования генов, ответственных за расположенность к туберкулезу у человека. Так, у обитателей Камбоджи была показана ассоциация аллеля HLA-DQB1*0503 II с болезнью. В почти всех популяциях расположенность к проказе ассоциирована с HLA-DQB2. С проказой ассоциирован также полиморфизм в области промотора гена TNFA.
Показано, что с туберкулезом соединены три точечные подмены в гене белка, связывающего маннозу (MBL). При этом частота этих вариантов была довольно высока как у европеоидов, так и у африканцев и австралийских туземцев.
В крайнее время получены подтверждения связи туберкулеза с полиморфизмом гена сенсора к витамину D (VDR). Показаны ассоциации с туберкулезом полиморфизма генов, кодирующих интерлейкин-1? (ILIB) и его рецепторный антагонист (ILIRA). Ведутся исследования также и остальных генов, рассматриваемых как кандидаты на роль генов расположенности к туберкулезу, исходя из их функции (NOS2, TLR, NAT2, GST) [1].
вкупе с тем есть точные причинно-следственные дела меж редчайшими менделирующими иммунодефицитами по Т-клеткам либо фагоцитам и томными формами туберкулеза. Пациенты с таковыми болезнями в значимой степени чувствительны к инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) не только лишь M. Tuberculosis, да и иными микробами.
На основании имеющихся на нынешний денек данных сформулировано предрасположение о непрерывном диапазоне генетического контроля расположенности к туберкулезу у человека: моногенные формы — варианты с эффектом головного гена (олигогенные формы) — полигенная подверженность. прогресс в молекулярно-генетических исследовательских работах расположенности к заболеванию будет, возможно, вероятен лишь при всеохватывающем анализе. Может быть, на всех уровнях генетического контроля участвует один ген, имеющий редчайшие мутации, ответственные за менделирующие томные фенотипы, относительно редчайшие варианты, обусловливающие главный эффект, и всераспространенные в популяциях полиморфизмы, в умеренной степени определяющие риск развития заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) [8].
Поиск такового гена (генов) — на нынешний денек животрепещущая задачка. Не считая того, принципиальным представляется исследование многофункционального полиморфизма узнаваемых генов-кандидатов туберкулеза в популяциях различного этнического состава с разной частотой инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека): интерфейс патогена и иммунная система владельца
Персистентные бактериальные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) содержат в себе M. tuberculosis, Salmonella enterica и др., которые являются значимой неувязкой для здоровья населения. Возрастает количество лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis и S. typhi. M. tuberculosis и S. typhi вызывают работоспособности»> работоспособности»>заболевания
(нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности)
, нередко ассоциированные с HIV заразой.
Когда патогенный мельчайший организм в первый раз инфицирует собственного владельца, обычно происходит драматическая активация прирожденного и адаптивного иммунного ответов, что приводит к проявлению симптомов заболеваний. Адаптивная иммунная система владельца обычно очищает организм от внедрившегося патогенна. Хотя некие патогенные бактерии способны поддерживать заразный процесс у млекопитающих даже при развитии воспаления, специфичных антимикробных устройств и мощного адаптивного иммунного ответа; в предстоящем развивается персистентная грибами. Микобактерии туберкулеза вызывают долгосрочную заразу и могут служить предпосылкой острых либо приобретенных болезней; они также могут глупо персистировать и реактивироваться в предстоящем [3].
Персистентная освоение микробами происходит без видимых клинических проявлений. Хотя даже при отсутствии клинических симптомов грибами несет некий риск для владельца. Индивиды, зараженные микобактериями туберкулеза, рискуют при реактивации патогенна заразиться активной формой туберкулеза, которая небезопасна для жизни. Долгая персистенция микробов в привилегированной нише владельца — макрофагальной вакуоли — вызывает несколько базовых био вопросцев. К примеру, каковой репликативный и метаболический статус бактерии во время бессимптомной персистенции, и как им так длительно удается избежать деяния иммунного ответа владельца. на данный момент осознают бактериальные и причины владельца, которые вовлечены во взаимодействие патоген-хозяин в течение персистирующей инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека).
Возможность вызывать персистирующие инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) — базовый нюанс взаимодействия меж почти всеми разными вирусными, бактериальными патогенами и их хозяином-млекопитающим.
3.1 Персистентные микобактериальные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека)
Патогенные микобактерии вызывают некие долгие заразные работоспособности»>часть населения Земли. Первоначальное инфецирование микобактериями ведет к репликации инициального веб-сайта инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) в легких. Это сопровождается бацилемией, во время которой наибольшее число микробов рассеиваются в нелегочных органах — региональных лимфатических узлах. Мигрируют M. Tuberculosis снутри ДК. Адаптивный иммунный ответ и ограничение бактериального роста происходит опосля их диссеминации, чему содействует доставка микробов в лимфоидные органы. У почти всех заразный процесс завершается опосля инициации адаптивного иммунного ответа. Хотя у неких организм никогда стопроцентно не очищается от патогена. При персистентном инфецировании люди могут стать носителями на почти все годы и даже в течение всей жизни. Существует риск, что бессимптомная зараза перейдет в высококонтагиозный, клинически активный и потенциально страшный для жизни больной статус, узнаваемый как реактивация туберкулеза. Риск перехода в клинически активную форму весьма велик опосля инициации инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), нередко это происходит у иммунологически примирительных индивидов (новорожденных, людей старческого возраста и инфицированных ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, вызывающий ВИЧ-инфекцию — заболевание, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита СПИД)).
3.2 Выживание микобактерий
Персистирующие микобактерии находятся в гранулемах. Хотя четкая локализация {живых} патентных микобактерий во время персистирования остается спорной. Бактерии нередко находят в макрофагах снутри гранулем, которые формируются в ответ на персистенцию внутриклеточных патогенов (рис. 2). Туберкулезные гранулемы человека и мышей состоят из организованной коллекции макрофагов, Т-лимфоцитов, неких В-лимфоцитов, дендритных клеток, фибробластов. Считается, что гранулемы начинаются с агрегацией мононуклеарных фагоцитов, которые окружают личные инфицированные макрофаги. Данные макрофаги стают активированными и в неких вариантах макрофаги соединяются в огромные клеточки, которые также формируются в ответ на остальные персистирующие инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), а именно, вирусные. Т-лимфоциты и остальные иммунные клеточки также участвуют в процессе образования гранулемы. Развивающееся поражение запирается окружающими эпителиальными тканями, которые имеют плотные интердигитированные клеточные мембраны, формирующие оболочку, похожую на молнию и соединяющую примыкающие клеточки. В центре гранулемы обычно находится очаг казеозного некроза — участок клеточных осколков. Как микобактерии выживают снутри данного поражения в течение почти всех лет? Одна из гипотез говорит, что персистентные бактерии находятся в нерепликативной стадии либо имеют маленький уровень репликации в центре казеозного очага. подтверждение того, что у человека персистентные бактерии в дремлющем состоянии, в результатах культурирования и окрашивания пораженных тканей пациентов, подвергшихся химиотерапии. Это, может быть, является ошибкой при культивировании. Другая догадка того, как неизменный бактериальный груз поддерживается, заключается в том, что существует баланс меж бактериальной репликацией и действием иммунной системы.
3.3 Выживание снутри макрофагов
Патогенные микробактерии инициируют долгосрочную заразу, внедряясь в макрофаги и предотвращая обычное созревание фагосом. Возможность микобактерий реплицироваться и/либо выживать в макрофагах играет существенную роль в персистенции in vivo. Это черта, при помощи которой различают патогенные и непатогенные штаммы.
Инфицированные макрофаги стают главными резервуарами микобактерий. Были описаны случаи распространения патогенна снутри макрофагов. Микобактерии вмешиваются в созревание фагосом, заблокируя слияние образовавшихся фагосом с эндосомами и лизосомами и изменяя мембранные протеины, которые в норме содействуют образованию фаголизосом. Также у патогенных микобактерий выработался механизм, который дозволяет им персистировать в макрофагальных фаголизосомах. Исследования проявили, что снутри гранулем лягушки ? 60 % интактных микробов вида М.marinum, которые близки к M. tuberculosis. Уровень фаголизосомального слияния коррелирует с уровнем макрофагальной активации. Микобактерии имеют два механизма адаптации к интрамакрофагальному выживанию: ограничение фаголизосомального слияния либо адаптация к фаголизосомальным условиям.
В крайних публикациях сказано, что микобактерии имеют временные и иммунно-опосредованные различия в генной экспрессии в активированных in vitro и в макрофагах, изолированных от инфицированных тканей. Крайние исследования проявили разные выживания микобактерий в типе 1 (ИЛ23-продуцирующие) и типе 2 (ИЛ10-продуцирующие) макрофагов. Иммунный статус макрофагов имеет важную роль в персистенции микобактерий. ИФН? — критичный компонент иммунитета при туберкулезе, он активирует инфицированные макрофаги, что приводит к ингибированию репликации микобактерий. Значимость данной молекулы в контроле микобактериальных зараз доказывается открытием ИФН?-связанных генетических мутаций, при которых возникает расположенность к туберкулезу. ИФН? индуцирует экспрессию NO-синтетазы 2 (NOS2) и не так давно идентифицированного NOS2-независимого, 47 кДа гуанозин-3-фосфат протеина LRG-47; оба пути важны в контроле интрацеллюлярной репликации микобактерий. Хотя часть микробов всё равно способна выживать в макрофагах, может быть, благодаря механизмам ингибирования STAT-1 опосредованного ИФН? транскрипционного ответа и/либо супрессии секреции ИЛ12 — провоспалительного цитокина, который содействует усилению продукции ИФН? [5].
3.4 Иммунный ответ на персистирующие микобактерии
Пока не достаточно понятно о иммунных механизмах, которые вовлечены в ответ против персистирующих микобактерий. В крайних работах с внедрением способов молекулярных отпечатков было показано повторное инфецирование иммуннокомпетентных людей новенькими штаммами M. Tuberculosis. Это обосновывает, что иммунитет к туберкулезу быть может неполным и что повторное инфецирование играет немаловажную роль.
Роль адаптивного иммунного ответа при персистенции микобактерий весьма принципиальна. Есть некие свидетельства, что CD8+ Т-клетки секретируют огромную часть ИФН?. Во время острой фазы работоспособности»>заболевания огромную часть ИФН? продуцирует CD4+ Т-клетки, доказывая различную активацию Т-лимфоцитов в эти фазы заразного процесса. В дополнение к продукции ИФН? активные CD8+ Т-клетки контролируют персистентные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека).
Продукция иммунносупрессорных цитокинов, таковых ИЛ10 и ТФР?, была описана у людей с активным туберкулезом и увеличение продукции ИЛ10 в легких у мышей с приобретенной микобактериальной заразой. Это свидетельствует о том, что ИЛ10 может содействовать реактивации приобретенного туберкулеза.
Глава 4. CD-1 и CD-1-рестриктированные Т-клетки при инфекциях, вызванных внутриклеточными микробами
Гликолипид-специфичные, CD-1a-, b-, c- зависимые цитотоксические Т-клетки вовлечены в ответ организма против туберкулеза (рис. 3). Молекулы CD-1 презентуют микобактериальные гликолипиды из разных внутриклеточных участков зараженной клеточки. Во время микробной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) CD-1d-зависимые натуральные киллеры стремительно продуцируют цитокины и делают регуляторную функцию [23].
Роль головного комплекса гистосовместимости (МНС) в Т-клеточном ответе было показано на вирусных системах, но его значимость в бактериальных инфекциях и в ответе против простых безусловн. МНС-II-рестрикрированные CD8+ Т-клетки играют важную роль в защите организма против микробов и простых, тогда как МНС-I-рестриктированные CD8+ Т-клетки важны в вариантах вирусных зараз. 1-ые Т-клеточные популяции делают хэлперную функцию, выделяются цитокины для активации макрофагов и/либо В-клеток, тогда как следующие, основным образом, действуют, убивая зараженные клеточки владельца. Во время неких бактериальных зараз вкупе с обыкновенными CD4+ и CD8+ Т-клетками также есть необыкновенные Т-клетки для содействия в достижении стойкости: это Т??-лимфоциты, которые распознают фосфолипиды и Т??-лимфоциты, которые контролируются неклассическими МНС и МНС-похожими молекулами. Т-клетки, управляемые CD-1 молекулами и противодействующие бактериальным гликолипидам, также являются необыкновенными Т-клетками.
4.1 Атигенпрезентующие молекулы
В цитоплазме белки разрушаются протеазами. Образовавшиеся пептиды потом трансформируются в эндоплазматическом ретикулуме особыми транспортными молекулами так именуемыми транспортерами переработанного антигена (ТАР). В эндоплазматическом ретикулуме эти пептиды потом обрезаются для упаковки в щель, сформированную первым и вторым доменом тяжеленной цепи МНС-I. Опосля ассоциации с ?2 микроглобулином (?2m), комплекс МНС-I- ?2m транспортируется на клеточную поверхность, где презентует пептиды для CD8+ Т-клеток. Молекула МНС-II состоит из 2-ух томных цепей: ?-цепь и ?-цепь, 1-ые домены обоих цепей образуют щель, в которую загружается пептид в поздних эндосомально-лизомальных отделах. Пептиды, которые презентуются молекулами МНС-II, образуются в эндосомально-лизомальной системе под действием протеаз (таковых как аспарагинилпептидаза, катепсины). Благодаря большенному полиморфизму молекул МНС, любая владеет неповторимым гаплотипом. Это гарантирует то, что большущее огромное количество антигенных пептидов будет презентовано и исключает возможность, что некий патоген избежит определения Т-клетками. Разные антигенные пептиды выбираются различными видами МНС. В противоположность традиционным молекулам МНС неклассические МНС-Ib и CD-1 не владеют полиморфизмом. Потому антигенные лиганды, презентуемые данными молекулами Т-клеткам, должны быть наиболее устойчивыми [24].
До недавнешнего времени числилось, что Т-клетки оказывают воздействие на пептидный антиген, тогда как В-клетки могут распознавать протеины сахара, гликолипиды, нуклеиновые кислоты и остальные виды антигенов. Эта теория была предана сомнению, когда нашли, что CD-1 молекулы презентуют гликолипидные антигены Т-клеткам (рис. 4). Есть два вида молекул CD-1 CD-1a, CD-1b CD-1c из первой группы, CD-1d из 2-ой группы. Обе группы презентуют антиген в людском организме и в организме неких млекопитающих, таковых как зайчик. У мыши антиген презентуют лишь молекулы СD-1 из 2-ой группы. CD-1 молекулы похожи на молекулы МНС-I тем, что они состоят из ?-цепочки, включающей три домена, которые нековалентно соединены с ?2m. анализ кристаллической структуры CD-1d показал, что ?-цепочка сформировывает щель меж первым и вторым доменами, которая уже и поглубже, чем у молекул МНС 1-го класса. CD-1 антиген-связывающая щель не способна сформировывать водородные связи с пептидным антигеном как это делает молекула МНС 1-го класса, но отлично подступает для гидрофобного взаимодействия. В добавок к кортикальным тимоцитам, группа I СD-1 молекул 1-ая экспрессируется в дендритных клеточках (ДК), которые являются важными антигенпрезентующими (АПК) для Т-клеток. Группа II CD1 молекул напротив, в главном находится на эпителиальных клеточках, кортикальных тимоцитах и гепатоцитах, но они тоже могут быть экспрессированы на АПК таковых, как ДК, макрофагах и ?-клетках. При микобактериальной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) in vitro увеличивается экспрессия CD1d молекул на поверхности мышиных ДК и макрофагов [23].
4.2 Презентация микобактериальных липидов группой I CD1 молекул
Исследования, проведенные Порцелли, Бреннер, Кроненберг и Модлин обосновали, что CD1a, CD1b, CD1c молекулы презентуют микобактериальные гликолипиды клеточной стены. Микобактерии владеют клеточной стеной, богатой гликолипидами, что весьма принципиально для их стойкости. Было подтверждено, что CD1 молекулы первой группы презентуют на Т??-клетках гликолипиды фосфоиннозитолманнозиды (PIM), липоарабиноманнан, (LAM) миколовые кислоты и гексозо-1-фосфоизопреноиды. Не было идентифицировано ни 1-го бактериального антигена, презентуемого CD1 молекулами 2-ой группы.
CD1d-рестриктированные клеточки имеют неповторимый фенотип. Они экспрессируют на поверхности CD3 комплекс также отлично, как и маркеры для NK, NK1-клеток. Наиболее того, они экспрессируют высоко специфичный ТКР репертуар, включающий V?14J?281 комбинацию у мыши и гомологичную V?24J?Q у человека. Потому считается, что NK Т-клетки похожи. Данный факт также подтверждается тем, что они реагируют с ?GalCer.
4.3 Внутриклеточная локализация CD1 молекул
Фагоцитированный макрофагами бактериальный патоген попадает в фагосому, которая потом проходит через несколько стадий. Главные шаги, которые проходит фагосома:
1.Ранешняя эндосомальная стадия, на которой фагосома сближается и трансферрином.
2.Поздняя эндосомальная стадия, на которой фагосома закисляется до хорошей для лизосомальных ферментов pH.
3.Фагосома, в какой идет внутриклеточноке «пищеварение».
Микобактерии мешают созреванию фагосом, хотя механизм этого еще пока не известен. Микобактериальные фагосомы не до конца закислены, но бактерии получают доступ к трансферрину, который является основным депо железа не только лишь для клеток владельца, да и для микобактерий. Трансферрин и его сенсор двигаются вдоль ранешней переработанной эндосомы, дает готовое железо и потом ворачивается на клеточную поверхность. Показано, что микобактериальные гликолипиды по правде нагружаются на CD1 молекулы в течении микобактериальной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), эти молекулы могут быть найдены в компартментах. Внутриклеточная локализация CD1 молекул и микобактерий, покрывающих их была анализирована при помощи конфокусной сканирующей лазерной микроскопии дендритных клеток зараженного человека. При использовании разных внутриклеточных меркеров было найдено, что три CD1 молекулы первой группы локализованы в клеточки по-разному. CD1а молекула по распределению похожа на МНС первого класса и буквально также экспрессирована на клеточной поверхности. Не считая того, CD1а молекула была локализована на ранешних рециклирующих эндосомах положительных для GT-Pase ARF6 и для гранул Бирбека клеток Лангерганса. CD1b и CD1c молекулы были найдены в поздних эндосомально-лизосомальных везикулах. Данные компартменты также служат как «доки» для разгрузки пептидов в МНС молекулы второго класса. В противопоставление CD1b, CD1с молекула обильно презентуется на плазматической мембране и в Tf-лабильных ранешних эндосомах. Не считая того, было найдено, что бессчетные гликолипиды, включая LAM и PIM, отщепляются от микобактерий снутри фагосом и транспортируются из фагосомы в поздние эндосомы и лизосомы. CD1b и CD1с молекулы были также обнаружены в этих компартментах. CD1с молекулы могут также вести взаимодействие с микобактериальными гликолипидами, поэтому что в зараженных клеточках они были обнаружены в микобактериальных фагосомах, задержанных на ранешней стадии активации [24].
CD1b молекулы были сначало найдены в зрелых фаголизосомах. Как ранее было показано, созревание фагосом сопровождается потерей жизнеспособности микобактериями, потому эти фаголизосомы быстрее всего состоят из нежизнеспособных микобактерий. Последующие опыты проявили, что зараженные клеточки владельца отщепляют гликолипиды, которые могут быть поглощены дендритными клеточками, лежащими в их округи. Данные открытия разъясняют транспорт антигенных гликолипидов из макрофагов в ДК, либо из основных хозяйских клеток к основным АПК, экспрессирующим CD1 молекулы, в опыте in vitro. Подготовительные данные свидетельствуют, что внутриклеточные везикулы разных размеров, такие как экзосомы и апоптические пузырьки, учавствуют в данном транспорте. Во время микобактериальной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) экспрессия на поверхности молекул МНС первого и второго класса и CD1b нерегулируема.
4.4 Сенсор для транспорта АГ
Маннозо-мембраные нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри (PPR) играют роль в осознании (распознавании) и презентации очищенного LAM при помощи CD1b. Этот R был идентифицирован в ранешних эндосомах, но не в микобактериальных фагосомах, что обосновывает его роль в распознавании незапятнанных гликолипидов. РРR CD14 связывает не только лишь липополисахариды грам «-» микробов, но также некие микобактериальные гликолипиды. Этот R путешествует через фагосомы и поздние эндосомы-лизосомы зараженных микобактериями макрофагов. Отсюда следует, что CD14 может учавствовать в транспорте гликолипидов из фагосом в остальные внутриклеточные компартменты. Потому что CD14 экспрессируется лишь на макрофагах, то дендритные клеточки, несущие CD1 молекулу, должны употреблять остальные R, для транспорта гликолипида. Предполагается, что гликолипиды транспортируются из зараженных макрофагов в незараженные ДК для презентации, также, что CD14 может учавствовать в транслокациях гликолипида снутри макрофага. Как было показано для LAM, гликолипиды могут встраиваться в мембрану хозяйской клеточки и мигрировать вдоль фосфолипидного бислоя. В фагосомах CD1 может принимать гликолипиды из депо. тут загрузка CD1а и CD1с (но не CD1b) независима от низкого рH. Расщепленные микобактериальные гликолипиды могут стремительно связываться с экспрессированными на клеточной поверхности молекулами CD1 при помощи механизма экстрацеллюлярной загрузки — этот процесс постулирован для CD1а и, может быть, CD1с.
Считается, что загружающие гликолипиды в CD1 молекулы могут включать шаперон-подобные молекулы для облегчения связывания половины гидрофобного липида с гидрофильной антиген-связывающей щелью. Также исследуется, какие микобактериальные гликолипиды нуждаются в переработке до того, как они будут соединены и презентованы молекулами CD1. было показано, что презентация гликолипида молекулами CD1b (но не CD1а) содержит в себе транспорт гликолипидов в лизосомальные компартменты. Наиболее того, эндосомально путешествующие CD1b, CD1с и CD1в молекулы содержат YXXZ эндосомально-целевую последовательность (Z содержит огромную гидрофобную часть цепочки). Этот мотивированной мотив помогает ассоциации CD1 молекул с адапторным протеином (АР) их корректной внутриклеточной сортировке. При мутации данной последовательности отменяется презентация антигена молекулой CD1b. Кислая среда снутри лизосом может облегчить расщепление антиген — связывающий щели CD1 и обрезанию гликолипидов лизосомальными гликозидазами и липазами. Вправду, при проведении тестов с меченными радиоактивными атомами микобактериями было подтверждено, что микобактериальные гликолипиды ферментативно меняются на их пути из фагосом.
антиген-связывающая щель CD1 молекул, может быть, связывает две гидрофобные цепочки жирных кислот гликолипидов, тогда как гидрофильная углеводная часть высовывается для определения Т-клетками (рис. 4). Ферментативная модификация углеводной части может привести к дифференциации Т-клеточных эпитопов и, как следует, к антигенной специфики, невзирая на то, что CD1 молекулы неполиморфны. Ферментативная модификация жирных кислот может сделать лучше аккомодацию гликолипидов в щели CD1 молекул [23].
4.5 CD1d и NКТ-клетки при инфекциях
Познания о роли 2-ой группы CD1 молекул и NКТ-клеток в бактерицидном ответе владельца ещё ограничены. NКТ-клетки находятся сначало в печени, где они продуцируют IL4 в ответ на лиганд ТКR. Стимуляция NКТ-клеток ?GalCer индуцирует синтез ИЛ4 и ИФН?, в итоге иммунный ответ склоняется в сторону Тх2-типа. При инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), вызванной Mycobacteriym bovis, Bacille-Calmette Guerrin исходный интерлейкиновый взрыв NКТ-клеток модулирует продукцию ИФН?. Это, может быть, получается из-за индуцированного ВСG выделения ИЛ12. По правде, при выделении обоих цитокинов происходит сдвиг в сторону продукции ИФН?. Введение анти-CD1 моноклональных системы, что содействует компенсации функций NKТ-клеток иными клеточками у CD1 КО мышей. Либо, может быть, что введение анти-СD1d АТ не только лишь перекрывает узнавание СD1 клеточками NK, но также и инфецирование АПК. Увлекателен тот факт, что реагирующие клеточки через CD1d и CD1c могут влиять на кальциевый наплыв в Т-клеточную линию, экспрессирующую СD1.
Регуляторную роль NКТ-клеток лучше всего показывается на их роли в ЛПС-индуцированной реакции. Считается, что данная продукция ИФН? является движущей силой ЛПС-индуцированного смертельного шока.
Хотя числилось, что стремительная продукция ИФН? происходит NКT-клетками, но, может быть, что резидентные печеночные NКТ-клетки являются источником ИФН? при ЛПС-индуцированной печеночной патологии. Было показано, что резидентные печеночные NКТ-клетки, ответственные за гепатотоксичность, активизируются ИЛ-12, которая выделяется ЛПС-стимулированными Купферовскими клеточками. Истощение NКТ-клеток увеличивается при сопротивлении скоплению ИЛ-12 (ЛПС-индуцированная генерализованная реакция Шварумана). CD7 КО мыши с недостатком в продукции ИФН? и сокращением числа резидентных печеночных NКТ-клеток устойчивы к ЛПС-индуцированному шоку. Порог активации NКТ-клеток бактериальными продуктами низок, потому возникает риск острой и тяжеленной патологии, которая просит контррегуляции игибиторными цитокинами, таковыми как ИЛ-10 либо ТФР?. Таковая чувствительность дозволяет NКТ-клеткам стремительно отвечать на проникновение мельчайшего организма, но несет риск появления лишней реакции, приносящей вред владельцу. Любопытно, что активация и экспансия NКТ-клеток не вызвана легким попаданием бактериальной флоры. Незараженные мыши содержат то же число NКТ-клеток, что их обычно выведенные сородичи.CD1а-, CD1b- и CD1с-зависимые Т-клетки убивают зараженные клеточки — мишени перфорин-зависимым методом.
Они выделяют микробицидную молекулу, вкупе с NKT-клетками гранулизин, которая способна убивать микобактерии также отлично, как и остальные патогенные бактерии, грибы и паразиты. Гранулизин не может добраться до патогенна, размещенного в фагосомах, потому зависит от кооперации с перфорином.
Открытие, что Т-клетки распознают липиды и гликолипиды, презентуемые CD1 белками, очень расширило число возможных микробных антигенов, преследуемых иммунной системой во время инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека). Способность CD1d и NКТ-клеток активировать прирожденный и приспособленный иммунные ответы привела к идее, что эти клеточки могут модулировать устойчивость к заразным агентам. В добавок, CD1d NКТ-клетки могут конкретно внести вклад в резистентность владельца, потому что они выделяют огромное количество эффекторных молекул, которые могут повлиять на антимикробный эффект. Хотя почти все было исследовано о CD1d NКТ-клетках при использовании синтетического АГ ?-галактозинцерамида (?GalCer), остается область, недостаточно изученная, о физиологии (Физиология от греч. — природа и греч. — знание — наука о сущности живого) собственных и микробных антигенов, которые могут быть презентованы при помощи CD1d [24].
4.6 ?GalCer специфично активирует CD1d iNКТ-клетками
Непростой ?GalCer — синтетический гликолипид, основанный на связанных липидах, очищенных из морской губы, которой индуцировали регрессию процесс, представленный новообразованной тканью) (син. новообразование. Танигичи и др. проявили, что антиопухолевый эффект ?GalCer зависит от iNКТ-клеток, что ?-гликозилцерамид презентуется CD1d. узнавание ?GalCer — общая черта для мышиных и человечьих iNКТ-клеток. ?GalCer связывается с очищенным CD1d белком в бесклеточных системах, в итоге ?GalCer/CD1d комплекс может активировать iNКТ клеточные гибридомы. Хотя их структура припоминает таковую из остальных CD1-презентуемых антигенов, ?-гликозилцерамид не продуцируется клеточками млекопитающих либо патогенных бактерий. Невзирая на это возможность активировать iNКТ-клетки сделала ?GalCer нужным реагентом для исследования iNКТ.
In vivo прием ?GalCer имеет глубочайшие иммунологические последствия, которые опосредованы CD1d iNКТ-клетками; ?GalCer-зависимая модуляция иммунного ответа не происходит у мышей, которые испытывают недочет CD1d либо iNКТ-клеток. Этот эффект включает активацию NК, В-клеток и Т-клеток в границах 3-24 часов, которые детерминируются индукцией ранешних маркерных клеток активации, таковых как CD69 (В, Т и NК), CD80 и CD86 (В-клеток). к примеру, опосля введения ?GalCer iNКТ-клетки активируют NК к продукции ИФН?. ?GalCer активированные iNКТ-клетки ингибируют дифференцировку Тх2. Определение iNКТ-клетками ?GalCer, презентуемого ДК, ведет к CD40/CD40L-зависимой продукции ИЛ12 дендритными клеточками. Таковым образом, под воздействием iNКТ-клеток ДК созревают. Напротив, продукция ИЛ4 iNКТ-клетками зависит от ИЛ12. Таковым образом, сложные взаимодействия и регулирующие сети оборотной связи меж АПК и iNКТ-клетками могут определять развитие иммунного ответа по Тх1 либо Тх2-типу.
]]>