Загрузка...
Учебная работа. Гемоксигеназа и ее роль в функционировании сердечнососудистой системы
[Введите текст]
Курсовая работа по теме:
Гемоксигеназа и ее роль в функционировании сердечно-сосудистой системы
Перечень использованных сокращений
АЛК — 5-аминолевулиновая кислота
ГО — гем-оксигеназа
ГО-1 — гем-оксигеназа — 1
ГО-2 — гем-оксигеназа — 2
ГО-3 — гем-оксигеназа — 3
BVR-gene — ген биливердина крысы
HSP — heat shock proteins — белки термического шока
Введение
Конец ХХ века был ознаменован значимым расширением и переоценкой сложившихся представлений о тонких механизмах регуляции разных функций организма, как в обычных критериях, так и при развитии патологий. Конкретно в это время возникли и углубились представления о таковых принципиальных регуляторах физиологических функций организма, как фосфолипидные производные, бессчетные цитокины, регуляторы роста, оксид азота и почти все остальные [1].
Посреди их все наиболее важное пространство занимает монооксид углерода, узнаваемый ранее только как ядовитое соединение, нарушающее транспорт кислорода в организме и приводящее к развитию болезней сердца и легких [2].
Но проведенные в крайние годы исследования проявили, что монооксид углерода и остальные продукты, образующиеся в гемоксигеназной реакции, могут учавствовать в регуляции физиологических функций и даже выступать протекторами при появлении ряда патологических состояний [3].
По оказываемым физиологическим эффектам: вазодилатация, сигналинг в нервной системе, действие монооксида углерода подобно оксиду азота, но, в отличие от него, не зависит от эндотелия [4].
Ряд проведенных исследовательских работ свидетельствует о значимой роли гем-оксигеназы-1 в ответе организма на стрессовые состояния и адаптации к ним, в то время как недостаток фермента приводит к томным патологическим состояниям [5].
Конкретно эти данные и усилили Энтузиазм к исследованию роли гемоксигеназы в регуляции и поддержании функций организма [1].
1. Черта гем — гемоксигеназной системы
Метаболизм гема. Гем, железосодержащее тетрагидропиррольное окрашенное вещество, является составной частью О2-связывающих белков и разных коферментов оксидоредуктаз. Практически на 85% биосинтез гема происходит в костном системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных, и только маленькая часть — в печени.
В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма. Гем является важной составляющей белка гемоглобина (приложения, рис. 3).
Метаболизм гема представляет собой совокупа сложных действий его синтеза, деградации и транспорта. В норме главным источником гема является его синтез de novo [21].
Есть несколько на биологическом уровне принципиальных типов гема (приложения, рис. 4, 5) [22, 25]:
Гем a
Гем b
Гем c
Гем o
Хим формула
C49H56O6N4Fe
C34H32O4N4Fe
C34H36O4N4S2Fe
C49H58O5N4Fe
Многофункциональная группа при C3
Hydroxyfarnesyl
-CH=CH2
-CH-(CH3)-SH
Hydroxyfarnesyl
Многофункциональная группа при C8
-CH=CH2
-CH=CH2
-CH-(CH3)-SH
-CH=CH2
Многофункциональная группа при C18
-CH=O
-CH3
-CH3
-CH3
Пути биосинтеза гема удалось узнать благодаря работам Shemin (1946—1953 гг.), Granick (1949—1968 гг.) и др. Было установлено, что для синтеза одной молекулы гема нужно 8 молекул аминокислоты глицина (NH2-CH2-COOH).
С помощью ферментов, содержащихся в ядерных эритроцитах птиц, удалось воспроизвести in vitro биосинтез порфиринов из глицина. Более активно этот биосинтез идет тогда, когда в инкубационной среде находится янтарная кислота либо ее соли — сукцинаты.
Биосинтез гема. синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях. Из сукцинил-КоА, промежного продукта цитратного цикла, конденсацией с глицином выходит продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5-аминолевулинату. Отвечающая за эту стадию 5-аминолевулинат-синтаза, является главным ферментом всего пути. Экспрессия синтеза аминолевулинат-синтазы тормозится гемом, т. е. конечным продуктом — это обычный вариант торможения конечным продуктом, либо ингибирования по типу оборотной связи [23].
Опосля синтеза 5-аминолевулинат перебегает из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются в порфобилиноген, который уже содержит пиррольное кольцо. Порфобилиноген-синтаза ингибируется ионами свинца. Потому при острых отравлениях свинцом в крови (внутренней средой организма человека и животных) и моче обнаруживают завышенные концентрации 5-аминолевулината.
На следующих стадиях появляется соответствующая для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание 4 молекул порфобилиногена с отщеплением NH2-групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой. Для образования этого промежного продукта нужен 2-ой фермент, уропорфириноген III-синтаза. Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неверного» изомера — уропорфириногена I [24].
Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще значительно различается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит лишь 8 заместо 11 двойных связей. Не считая того, кольца несут лишь заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Потому что группы гема в белках работают в неполярном окружении, нужно, чтоб полярные боковые цепи перевоплотился в наименее полярные. Сначала четыре ацетатных остатка (R1) декарбоксилируются с образованием метильных групп.
Образующийся копропорфириноген III опять ворачивается в митохондрии. Последующие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/либо снутри митохондриальной мембраны. До этого всего, под действием оксидазы две пропионатные группы (R2) преобразуются в винильные. Модификация боковых цепей завершается образованием протопорфириногена IX [22].
На последующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная р-электронная система, которая присваивает гему соответствующую красноватую расцветку. При всем этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов. В заключение при помощи специального фермента, феррохелатазы, в молекулу врубается атом двухвалентного железа. Образованный таковым образом гем либо Fe-протопорфирин IX врубается, к примеру, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, либо в цитохром С, с которым связывается ковалентно [25, 26]. Тщательно схема биосинтеза гема приведена в приложениях на схеме 1 и 2.
Скорость образования гема с одной стороны зависит от активности главного фермента синтеза гема — 5-аминолевулинатсинтазы (синтетаза 5-аминолевулиной кислоты), а с иной — скопление вольного гема в ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) определяется также скоростью его разрушения гемоксигеназой [27].
Биосинтез гема, возможно, контролируется по принципу оборотной связи, т. е. таковой системы регуляции, при которой скопление продукта, образующегося в процессе реакции, служит сигналом для торможения либо полного прекращения реакции. Работами Granick было показано, что скорость синтеза гема зависит от реакции образования 5-аминолевулиновой кислоты. Можно представить, что гем подавляет образование синтазы АЛК [28].
Доп источником может явиться гем, высвобожденный из клеточных гемопротеинов, а в клеточках, имеющих нервные (относящиеся к пучкам нервов) импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри к гем- и гемоглобинсвязывающим белкам плазмы крови (внутренней средой организма человека и животных) [29], также гем, высвобожденный из гемоглобина эритроцитов [30].
Главными способами утилизации гема в клеточке являются синтез de novo гемопротеинов, связывание гемсвязывающими белками и специфичными регуляторными веб-сайтами, также его деградация в гемоксигеназной реакции [калиман баранник].
В норме процессы синтеза, деградации и связывания гема находятся в динамическом равновесии, что предутверждает скопление вольного гема [10], владеющего сильными прооксидантными качествами [31].
Черта фермента. В клеточках млекопитающих обширно представлен неповторимый класс ферментов — оксигеназ, катализирующих окислительно-восстановительные реакции с ролью молекулярного кислорода. В истинное время понятно наиболее 1000 личных ферментов этого класса и наиболее 1200 кодирующих их генов [6].
Оксигеназы делятся на диоксигеназы, внедряющие два атома кислорода в молекулу субстрата, и монооксигеназы, катализирующие реакции с включением 1-го атома кислорода в субстрат, в то время как иной восстанавливается до воды. Более бессчетными монооксигеназными реакциями являются реакции с ролью цитохрома Р450 (КФ 1.14.14.1, монооксигеназы со смешанными функциями) [7].
Монооксигеназы участвуют в синтезе и метаболизме почти всех принципиальных классов физиологических соединений — стероидных гормонов, желчных кислот, витаминов, нейротрансмиттеров, жирных кислот, простагландинов, ксенобиотиков [8]. Обычно в качестве восстановителя в монооксигеназных реакциях участвует NADH либо NADPH [1].
Монооксигеназы в клеточке многочисленны и многообразны. Они катализируют реакции вольного окисления. Роль в действиях, сопряженных с запасанием клеточкой энергии, маловероятно.
К монооксигеназам относятся и гем-оксигеназы. ГО (КФ 1.14.99.3) являются скоростьлимитирующими ферментами, катализирующими перевоплощения гема в биливердин, монооксид углерода (СО) и железо [9, 10].
Гемоксигеназы — оксигеназы со смешанными функциями. В этом случае 1 атом поглощенной молекулы кислорода употребляется для окисления вещества методом прямого присоединения к нему, а иной восстанавливается до H2O в присутствии пригодного донора электронов.
Деградация гема гемоглобина происходит с помощью 2-ух устройств: ферментативного и хим. Но оба эти механизма идут с утилизацией молекулярного кислорода О2 и нуждаются в восстановительных агентах для восстановления железа гема из Fe3+ в Fe2+ [10]. В реакции, катализируемой ГО, источником восстановительных эквивалентов является NADPH.
Субстраты, продукты и катализируемая реакция. ГО специфично расщепляет Ь — метеновый мостик гема и метеновый атом углерода окисляется до СО, и два атома кислорода врубаются в тетрапиррол — биливердин [10].
Боковые гидрофобные цепи, таковым образом, ориентируют плоскость гема в гидрофобной щели белка, что обеспечивают возможность встраивания 1-го атома кислорода в углеродный мостик меж первым и вторым кольцами порфирина в то время как иной атом кислорода восстанавливается до воды. Следующее присоединение воды приводит к появлению нестабильной структуры, от которой отщепляется мостиковый углерод в форме монооксида углерода, в итоге чего же и появляется биливердин. Этот процесс можно выразить последующей суммарной реакцией:
геном гемоглобин митохондрия синтез
NADPH
ГЕМ Биливердин + СО + Fe2+
О2
Рис. 1
Для ГО лучшим субстратом является протогемин IX, именуемый также метгем, связанный с альбумином (метгемальбумин), но метгемоглобин, гемоглобин — гаптоглобиновый комплекс также является субстратом для ГО.
Не атакуются ГО такие субстраты, как оксигемоглобин, карбоксигемоглобин и миоглобин. Конкретным субстратом для ГО является хелатный комплекс с сплавом, а вольные порфирины не атакуются [11].
Источником главный части биливердина, образующегося в ретикулоэндотелиальной системе, является гем гемоглобина, но остальные гемопротеины, такие как цитохром Р 450, триптофанпирролаза, цитохром b5 и каталаза также атакуются ГО, другими словами их гем заносит собственный вклад в образование пула биливердина.
Формы гемоксигеназы. На сей день известны три изоформы ГО. ГО-1 — индуцибельная форма фермента, отвечающая за адаптацию организма к таковым стрессам, как гипоксия, окислительный нарушающее его гомеостаз«>стресс (неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз), действие томных металлов и цитокинов [12] (приложения, рис. 1).
Гены, ответственные за синтез ГО-1 у человека размещены в длинноватом плече 22 хромосомы в позиции 13.1 от оснований 34, 101, 636 до 34, 114, 748 [13, 18].
ГО-2 — конститутивная изоформа фермента (36 kDa), экспрессия которой происходит при обычных физиологических критериях [14] (приложения, рис. 2). Локализуется данная изоформа только в эндоплазматическом ретикулуме и активизируется протеинкиназой С и остальных на биологическом уровне активных соединений. Гены, ответственные за синтез ГО-2 у человека и у мыши размещены в 16 хромосоме [15, 18].
Относительно не так давно была открыта 3-я форма — ГО-3 (36 kDa) — конститутивная форма ГО, на 90% гомологичная ГО-2. ГО-3 найдена в тканях почти всех органов: селезенке, легких, сердечко, печени, нервной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) [16]. ГО-3 состоит из 2-ух регуляторных субъединиц, берущих роль в связывании гема. ГО-3 каталитически существенно наименее активна, чем ГО-2, понятно, что работает она лишь в присутствии кислорода [17].
ГО-1 и ГО-2 более тщательно исследованы и охарактеризованы: ГО-1 была открыта наиболее 3-х 10-ов лет вспять, с момента идентификации ГО-2 прошло около 20 лет.
Ферменты являются продуктами активности генов, разных по организации, структуре и расположению [18], и ни по аминокислотному составу, ни по размеру либо числу транскриптов близкого сходства для их не выявлено [16, 19].
ГО-1, популярная также под заглавием HSP 32, меньше остальных изоформ, ее молекулярный вес около 30-33 kDa [20].
Проведенные исследования проявили, что и ГО-1, и ГО-2 — это в высшей степени ограниченные ферменты: для крыс, мышей и человека была показана высочайшая степень гомологии для ГО-1 (около 80 %), а для ГО-2 была показана гомологичность выше 90% посреди таковых представителей, так зайчик, крыса и человек.
2. Продукты гемоксигеназы
Продукты гемоксигеназной реакции являются на биологическом уровне активными соединениями и участвуют в защитных реакциях при оксидативном психологии выделяют положительную эустресс и отрицательную дистресс формы стресса»>характеристики, СО является принципиальной регуляторной молекулой, а железо провоцирует активацию экспрессии гена ферритина, в итоге чего же происходит связывание Fe2+ и выведение его из реакции Фентона.
Катаболизм гема является единственной реакцией в организме, которую можно следить невооруженным глазом: опосля удара на месте ушиба возникает кровоподтек — т. н. «синяк». Он окрашивает кожу в синевато — темный либо пурпуровый цвет — это цвет гема, который попадает в кожу из покоробленных при ударе эритроцитов. Сине-красный цвет гема равномерно изменяется на зеленоватый — цвет биливердина, который перебегает в желтоватый цвет — цвет билирубина.
Биливердин. Опосля ферментативного освобождения гема из гемоглобина либо гемопротеинов средством микросомальных гемоксигеназ мембран цитоплазматического ретикулума средством активирования кислорода и при действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы, происходит образование Ь-гидрокси-гема. При всем этом активированный кислород повлияет на Ь-метиновые мостики повторяющегося тетрапиррола.
Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с железом. Опосля гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IX Ь средством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца биливердина в биливердин IX Ь 2 [32].
Так как три фермента (микросомальная гемоксигеназа и NADPH — цитохром — Р 450 — редуктаза, также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, биливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин [33].
Таковым образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин — УДФ — глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме.
УДФ — глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов. Потом происходит синтез билирубиндиглюкуронидов, осуществляемый УДФ — глюкуронилтрансферазой.
Для образования билирубиндиглюкуронидов из билирубинмоноглюкуронидов дискуссировались способности спонтанного образования диглюкуронидов либо ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов средством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы. Средством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость [33, 34].
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IX Ь основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики меж группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству наружных пиррольных колец. Таковым образом достигается стерическое складывание билирубина, что уменьшает его гидрофобные, другими словами липофильные характеристики. По данной для нас причине неконъюгированный билирубин IXЬ диффундирует в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий из себя малогабаритное скопление тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков), плаценту и слизистую кишечного тракта [35].
При действии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм наружные пиррольные кольца молекулы билирубина IX Ь могут поворачиваться вокруг двойной связи.
Средством таковой фотоизомеризации молекулы билирубина в так именуемый фотобилирубин больше не могут создаваться внутримолекулярные водородные мостики. Таковым образом, билирубин становится водорастворимым и, как следует, он может без конъюгации с глюкуроновою кислотой выделяться в желчь. Эффект фотоизомеризации билирубина применяется в случае фототерапии желтушных новорожденных [33].
Раз в день у взрослого человека появляется около 250-350 мг билирубина на 1 кг массы тела при распаде гема. При всем этом основным источником образования билирубина является гем гемоглобина. Около 70% раз в день образующихся желчных пигментов появляются из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных и в печени) [36].
Роль печени в каждодневном образовании билирубина составляет 10-37%, при этом в печени основным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и митохондриальный цитохром b. Также в плазме связанные с гаптоглобином гемоглобин, метгемоглобин либо метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина, так как гепатоциты употребляют составляющие гема для образования билирубина [35, 36].
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высочайшее сродство с местом связывания альбумина, таковым образом, неконъюгированный билирубин в плазме возникает в нерастворенном виде [37, 38]
Опосля транспорта билирубина через плазматическую мембрану синусоида гепатоцитов билирубин связывается с транспортными белками цитозоля [39].
Монооксид углерода. Как уже говорилось выше, источником образования монооксида углерода (СО) является гем, из которого, при действии фермента гемоксигеназы, также появляется билирубин и, не считая того, высвобождается свободное железо [40].
И если образующийся при действии гемоксигеназы билирубин владеет качествами антиоксиданта, то угарный газ действует почти во всем аналогично еще одному газообразному продукту обычных метаболических действий — оксиду азота. Как и у оксида азота, главной мишенью деяния монооксида углерода является растворимая форма гуанилатциклазы. В головном системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных монооксид углерода участвует в регуляции мозгового кровотока (тока внутренней среды организма) и функций синаптических контактов [41].
В сердечно-сосудистой системе в целом его образование является одним из причин, противодействующим развитию гипертонии. В легких он регулирует тонус бронхов. В гипоталамусе монооксид углерода провоцирует секрецию кортиколиберина и вазопрессина при действии эндотоксина и при В печени монооксид углерода опосредует регуляцию тонуса желчевыводящих протоков [43].
Монооксид углерода, который является нужным участником сигнальной трансдукции и возможным вазодилятатором, с иной стороны может выступать как блокатор гемопротеинов [44].
Железо. Железо, неподменный элемент для роста и выживания организмов, играет важную роль в бессчетных био функциях.
Его роль в особенности разумеется в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции бессчетных митохондриальных энзимов [45].
Взрослый человек несет внутри себя примерно 4 г железа. Крайнее обеспечивается за счет весьма маленький части поступающей с едой и в главном за счет рециклирования железа, начиная с лизиса старенькых кровяных телец. В этом крайнем механизме в особенности задействованы макрофаги селезенки и красноватого костного мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), и в наименьшей мере, клеточки Kupffer.
От 60 до 70% железа инкорпорированы в гемоглобин. Примерно 10% находится в миоглобине, цитохромах и энзимах содержащих железо. Остальное железо перебегает в припас железа либо в форме ферритина (просто мобилизируемая форма резерва) либо в форме гемосидерина (тяжело мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансферритиновое железо и составляет примерно 1% железа от общего размера организма [46].
Железо, находящееся в организме человека, можно разбить на 2 огромные группы: клеточное и внеклеточное. Соединения железа в клеточке, отличающиеся разным строением, владеют соответствующей лишь для их многофункциональной активностью и био ролью для организма. В свою очередь их можно подразделить на 4 группы [45]:
1. гемопротеины, главным структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза и пероксидаза);
2. железосодержащие ферменты негеминовой группы (сукцинат-дегидрогеназа, ацетил — коэнзим А — дегидрогеназа, НАДН — цитохром С-редуктаза и др.);
3. ферритин и гемосидерин внутренних органов;
4. железо, рыхло связанное с белками и иными органическими субстанциями.
Ко 2-ой группе внеклеточных соединений железа относятся железо-связывающие белки трансферрин и лактоферрин, содержащиеся во внеклеточных жидкостях.
Каждодневные утраты железа очень малы, порядка 1 мг в денек. В главном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечного тракта, микрокровотечения и утраты с желчью [46].
Железо также пропадает и при десквамации эпителиальных клеток кожи, и в наименьшей степени с мочой. Компенсация этих утрат имеет базовое
Интестинальная абсорбция представляет основной шаг, который должен кропотливо регулироваться; человечий организм не имеет средств контроля за его экскрецией. Регуляция данной для нас абсорбции сама находится под действием общего содержания железа в организме, эритропоетической активности, гипоксии и содержания железа и природы питания [46]. Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части jejunum несут ответственность практически за полную абсорбцию гемового и негемового железа. Эти энтероциты являются результатом созревания и передвижения мультипотентных начальных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтоб попасть из интестинального просвета в плазму, железо обязано пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а потом базолатеральную мембрану [45]. Железо гема эндоцитируется с молекулой гема опосля сливания с возможным, еще пока не идентифицированным, сенсором. Потом железо освобождается в энтероците опосля отторжения молекулы гема гем-оксигеназой. В физиологических критериях при распаде эритроцитов в РЭС 9/10 всего железа употребляется на образование новейших эритроцитов и 1/10 часть, которая выделяется из организма, возмещается поступлениями с едой. Таковым образом, в организме существует неизменный кругооборот железа. Био и биохимическая значимость железа определяется, до этого всего, его ролью в связывании и транспорте кислорода, клеточном дыхании, что является обязательным условием существования всякой жив клеточки. Оно играет важную роль в энергетическом метаболизме в цикле Кребса и митохондриальной электронно-транспортной цепи, участвует в реакциях окислительного фосфорилирования и построении и активации антиоксидантных ферментов, где детоксицирует активные центры кислорода, защищая, таковым образом, мембраны клеток от разрушения. Интенсивность метаболизма железа зависит от его расхода. Специальные и неспецифические механизмы защиты организма в значимой степени зависят от обмена этого элемента. Найдена точная зависимость индекса фагоцитоза от коэффициента насыщения трансферрина железом. При недостатке железа происходит понижение фагоцитарного показателя (количество фагоцитов на 100 нейтрофилов) и уменьшение продукции секреторного компонента IgA, также повышение синтеза IgE, что упрощает инфицирование организма. В острую фазу патологического процесса (нарушение иммунологического статуса, воспаление — сложная местная реакция организма на повреждение), неоплазия) меняется обычный цикл кругообращения железа в РЭС, усугубляется его транспорт и реутилизация гемоглобином [46]. И биливердин, и билирубин владеют антиоксидантными качествами [47]. Монооксид углерода служит сигнальной молекулой [48]. Освобождение железа в катаболизме гема провоцирует синтез ферритина [49]. Таковым образом, на основании вышесказанного, продукты деградации гема в гемоксигеназной реакции — ионы железа, монооксид углерода и биливердин, который потом преобразуется в билирубин, и, согласно литературным данным, участвуют в адаптации метаболизма к действию стрессорных причин [21]: монооксид углерода делает регуляторные функции вместе с NO, биливердин и билирубин действуют как антиоксиданты, а ионы железа участвуют в регуляции метаболизма, основным образом, через взаимодействие с железочувствительными элементами. В истинное время внимание исследователей сосредоточено на био эффектах товаров гемоксигеназной реакции, потенциально выполняющих антиоксидантные, антивосполительные и антиапоптозные функции [9]. 3. Регуляция активности гемоксигеназы Кроме неких органов и тканей (до этого всего клеток головного мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), эндотелиальных клеток и клеток селезенки), в норме гемоксигеназная активность обеспечивается функционированием ГО-2 [50]. Усиление синтеза ГО-1 является общим ответом био системы на действие стресса. Таковой ответ на физическое либо психологическое наблюдается посреди большинства исследованных тканей у большинства высших организмов: человека, млекопитающих, сумчатых, птиц и рыб [50]. Данные о индукции ГО-1 как о защитной реакции организма не новы — еще в 1992 году Nath и соавторы обосновали, что фармакологическое подавление активности ГО-1 приводило к обструкции почечных канальцев и развитию острой почечной дефицитности из-за излишка гема [40]. Исследования проявили, что ГО-1 очень индуцируется и проявляет защитные характеристики в ответ на окислительный нарушающее его гомеостаз«>стресс (неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз)
В истинное время ГО-1 рассматривается как стрессорный белок под заглавием HSP 32 (белок термического шока), но ни аминокислотной гомологии, ни шаперонной активности, характерных для представителей данного семейства белков, для ГО-1 не найдено [50].
Кроме этого, активация транскрипции при действии гипертермии свойственна не многим исследованным организмам, а только представителям семейства грызунов (РИТТЕР 600 761), у каких при гипертермии наблюдается скопление ГО-1 и соответственных и-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) в печени, тела) [51].
Иной класс белков стресс-ответа, так именуемых GRP (глюкоза-регулируемые белки), активирующиеся при глюкозном голодании, также могли бы причислить ГО-1 в состав собственного семейства, так как было найдено усиление активности данного фермента при пищевом истощении [52], но существенного биохимического родства ГО-1 к данному семейству белков, как и к белкам термического шока, найдено не было.
При действии перекиси водорода индукция ГО-1 наблюдалась в фибробластах человека, доноры NO приводили к индукции ГО-1 в эндотелиальных клеточках аорты свиньи, легочном эпителии овец, в клеточках полосы HeLa человека.
Индукция ГО-1 томными сплавами наблюдалась при действии хлорида кадмия на клеточки полосы HeLa человека, клеточки гепатомы человека, меланомы мышей, ооцитов хомячков, эмбриональные фибробласты мыши и при действии хлорида кобальта на эмбриональные фибробласты цыпленка и клеточки гепатомы мыши и человека.
Пути индукции ГО-1 показаны на схеме, приведенной ниже.
Схема 1 — Сигнальные пути, ведущие к активации ГО-1
Активация ГО-1 также содействует формированию защитных реакций при разных патологических состояниях, в том числе и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
В регуляции гемоксигеназной активности воспринимает роль и оксид азота (NO). Понятно, что NO индуцирует экспрессию ГО-1 на транскрипционном уровне [53]. С иной стороны, были поведены исследования, показавшие, что оксид азота способен ингибировать активность и ГО-1, и ГО-2 через нитрозилирование гема в активном центре фермента [54, 55].
В свою очередь продукты гемоксигеназной реакции также оказывают воздействие на NO-синтазную систему: СО подавляет активность NO-синтаз (NOS) [56], а ионы железа могут активировать транскрипцию гена индуцибельной NO-синтазы (iNOS) [56].
Невзирая на широкий материал, касающийся регуляции активности ГО и связи гемоксигеназной и NO-синтазной систем [57], механизмы регуляции гемоксигеназной активности до конца не исследованы [58].
4. Био
Значимость био активности ГО-1 и ее индукции более верно продемонстрирована на примере таковых патологических состояний, как задержка роста, анемия и скопление железа в тканях, которые наблюдаются у мышей с недостатком ГО-1. В то время, как большая часть мышей, лишенных гена ГО-2 нормально вырастают и развиваются, большая часть мышей, лишенных гена ГО-1 характеризуются задержками роста, аномалиями развития и, в главном, не доживают до взрослого возраста, а те, которые доживают, живут не наиболее 40 недель [40].
В литературе есть сообщения о функционировании ГО-1 как цитопротекторной молекулы [40, 59].
Ряд исследовательских работ свидетельствует в пользу возможности ГО-1 ингибировать апоптоз [59, 60], методом регулирования уровня внутриклеточного железа, проявляющего мощные прооксидантные характеристики. Апоптоз — общеклеточный ответ на повреждающее действие окислителей, вовлекающий активные формы кислорода в процесс запрограммированной клеточной смерти [61].
Ferris и соавторы [62] связывают цитопротекторное действие ГО-1 также со способностью фермента снижать концентрацию железа во внутриклеточной среде и разъясняют данный эффект хелатацией железа, согласно остальным источникам цитопротекторное действие ГО-1 обосновано образованием биливердина и билирубина [1].
Petrache и коллеги на фибробластах мышей показали, что сверхэкспрессия ГО-1 приводит к появлению апоптоза, опосредованного фактором некроза процесс, представленный новообразованной тканью) (син. новообразование — другими словами к (TNF)-Ь — зависимому апоптозу [62].
Антиапоптический эффект ГО-1 не проявляется в присутствии протопорфирина, специфичного ингибитора активности ГО-1. Те же создатели докладывают [62], что СО также приводит к (TNF)-Ь — индуцированному апоптозу, не глядя на то, что апоптозпротекторный эффект быть может опосредован СО эндогенного происхождения.
Антиапоптическое действие ГО-1 просит предстоящего детализированного исследования, может быть, что ГО-1 проявляет различную степень антиапоптического эффекта зависимо от вида {живых} организмов, типа клеток и индивидуальности деяния проапоптического фактора [59].
Недавнешние исследования проявили, что ГО-1 проявляет защитный эффект под действием стимулов и в критериях болезней, в особенности в ряде трансплантационных моделей. Найдено, что индукция экспрессии ГО-1 в печени доноров удлиняет выживание трансплантата и улучшает продолжительность их функций опосля увеличенного времени ишемии (местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором) [9].
Показано, что ГО-1 участвует в защите клеток от повреждений, вызванных ишемией-реперфузией [40].
Гем работает в организме как компонент ряда принципиальных гемопротеинов либо конкретно участвует в регуляторных действиях [1]. Скопление вольного гема, в том числе в сосудах и сердечной мышце, представляет огромную опасность, так как ведёт к усилению образования активных форм кислорода (АФК) с следующим повреждением клеток и тканей и развитием разных патологий [2, 63].
Один из устройств защиты от прооксидантного деяния гема — связывание и разрушение гема гемоксигеназой (ГО), чем обоснована также принципиальная био роль ГО [58].
Но было бы неверно считать экспрессию ГО-1 только положительным явлением. Усиленная экспрессия ГО-1 при патологических состояниях, считающихся потенциально повреждающими, оставляют открытым вопросец относительно многофункциональной роли данного фермента и его роль в развитии Понятно, что усиление индукции ГО-1 аккомпанирует острую почечную дефицитность, склероз, ишемию-репефузию, отторжение трансплантата, болезнь Альцгеймера, сепсис, эндотоксимию, астму, рак, мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека), желудочные и легочные заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), железодефицитную анемию, и ряд остальных патологических состояний [40].
Двойственность деяния ГО-1 и трудности в определении диапазонов индукции фермента с положительным воздействием требуют предстоящего исследования и являются многообещающим направлением, так как могут отдать возможность вмешиваться в патологический процесс с помощью конфигураций уровня экспрессии ГО-1, используя генетические либо фармакологические способы.
5. Гемоксигеназа и ее роль в функционировании сердечно-сосудистой системы
Показано, что усиление экспрессии миокардиальных стрессовых белков и антиоксидантных ферментов, качествами которых владеет ГО-1, защищает миокард от постишемических повреждений. К огорчению, механизмы, лежащие в базе кардиопротекторных эффектов усиления экспрессии и активности белков термического шока в критериях Кукоба Т. В. и соавторы проявили, что специфичное усиление экспрессии ГО-1 в миокарде трансгенных мышей приводит к улучшению восстановления функций сердца в реперфузионный период дозозависимо от уровня экспрессии ГО-1. Создатели также установили, что ГО-1 не только лишь защищает кардиомиоциты от постишемических повреждений в отсутствии антивосполительных клеток (так как опыты проводились на изолированном Но, в то же время, литературные данные свидетельствуют о том, что только умеренная индукция ГО-1 является положительной, а чрезмерная экспрессия (наиболее чем в 10 — 15 раз) может напротив даже усиливать повреждения [1, 63].
Понятно, что активация ГО является одним из главных путей образования в организме монооксида углерода, способного регулировать тонус сосудов и являющегося нейротрансмиттером.
Эффекты СО опосредованы активацией растворимой гуанилатциклазы с помощью связывания СО с гемовой составляющей данного фермента и следующим образованием цГМФ, стимуляцией разных типов калиевых каналов и ингибированием цитохром Р 450-зависимой монооксигеназной системы в гладкомышечных клеточках сосудов [1].
Но эффекты СО в 50 — 100 раз наименее выражены, чем подобные у NO, также модулирующего расслабление в гладкомышечных клеточках сосудов. Современные исследования проявили, что система оксида азота не может работать без присутствия монооксида углерода [1].
Образующийся в реакции монооксид углерода владеет антивосполительным эффектом и понижает активность и агрегацию тромбоцитов благодаря образованию цГМФ [64]. Этот эффект является принципиальным для сердечно-сосудистой системы свойством.
Регуляция ГО в сердечно-сосудистой системе. Понятно, что острая гипоксия провоцирует повышение содержания м-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) ГО-1, также увеличивает содержание самого белка в тканях звериных и в культуре клеток. При всем этом показано, что в гладкомышечных клеточках сосудов при гипоксии индукция ГО-1 осуществляется на уровне генной транскрипции с помощью белкового фактора, индуцированного гипоксией — HIF-1, который также регулирует транскрипцию эритропоетина и эндотелиального фактора роста сосудов.
Но некие исследователи считают, что индукция ГО-1 в критериях гипоксии осуществляется при участии цитокинов и фактора Nf-kB через HIF-1 независящие пути.
Установлено, что наибольшее содержание м-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) ГО-1 в гладкомышечных клеточках сосудов наблюдался через 12 часов опосля гипоксии. индукция ГО-1 в ответ на развитие гипоксического стресса была показана и для эндотелиальных клеток сосудов. Считают, что индукция ГО-1 в сердечко крыс при остром гипоксическом психологии выделяют положительную эустресс и отрицательную дистресс формы стресса»> психологии выделяют положительную эустресс и отрицательную дистресс формы стресса»>стрессе (В медицине, физиологии, психологии выделяют положительную (эустресс) и отрицательную (дистресс) формы стресса) может осуществляться через активацию индуцибельной формы NO-синтазы [74].
Понятно, что при угнетении синтеза NO функцию сосудорасслабляющего фактора делает монооксид углерода, основным источником которого в клеточках млекопитающих является гемоксигеназная реакция [1].
В связи с сиим, литературные данные свидетельствуют о повышении ГО-активности в критериях понижения образования NO, что быть может компенсаторным механизмом для поддержания обычного тонуса сосудов. Активность ГО в сосудистой стене может возрастать за счет индукции гемоксигеназы-1 вольным гемом [58].
Отмечено возрастание активности ГО-1 при недозволено считать это увеличение совершенно точно положительным явлением [1].
Увлекательным является тот факт, что в ряде исследованных тканей экспрессия м-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) ГО-1 усиливается опосля недлинной глобальной 6. Регуляция активности гемоксигеназы 1 на уровне генома
Гены ГО. Три исследованные изоформы ГО, являются продуктами разных генов ho-1 и ho-2, узнаваемых также как hmox-1 и hmox-2 [50]. Ген ho-1 у человека, мыши и крысы и ген ho-2 у крысы имеют схожую компанию и состоят из 5-ти экзонов и 4-х интронов [66]. В описанную последовательности для гена BVR крысы также входят 5-ть экзонов и 4-е интрона [48, 50].
Способом флуоресцентной гибридизации in situ была показана локализация генов ho-1 и ho-2 в разных хроматиновых участках генома человека: ген ho-1 локализован в локусе 22q12, а ген ho-2 в локусе 16p13.3 [50]. Гены BVЬR и BVвR человека локализованы также в разных хромосомах — в 7-й и 19-й соответственно [48].
Субклеточная локализация. С момента открытия в 1968 году ферменты ГО-1 числились белками, связанными с эндоплазматическим ретикулумом благодаря высочайшей активности ГО в микросомальной фракции. И ГО-1, и ГО-2 содержат СООН-терминальный гидрофобный доменный сектор, который подразумевает конкретно мембранную локализацию [67].
Конститутивная экспрессия кольцевых ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) ГО-1 крысы в клеточках почек мортышки показала, что экспрессированный продукт был локализован конкретно в эндоплазматическом ретикулуме [68].
Недавнешние исследования проявили возможность многофункциональной компартментализации ГО-1 и в остальных субклеточных структурах, кроме эндоплазматического ретикулума. ГО-1 была найдена в ядре и плазматической мембране. Относительно локализации ГО-1 в ядре имеется все еще недостаточно инфы: крайние исследования свидетельствуют, что гем способен провоцировать ядерную транслокацию ГО-1.
В ядрах клеток NIH3T3 была найдена ГО-2, которая содействует облегчению выхода ГО-1 [69].
Ядерная локализация ГО-1 наблюдалась в астроглиальных клеточках, стимулированных глутаматом [70], С помощью электрической микроскопии в клеточках ретинальной ганглиомы обезьян ГО-2 была найдена как в эндоплазматическом ретикулуме, так и в внешной ядерной мембране [71].
Регуляция транскрипции. ГО-1 индуцируется еще наиболее широким диапазоном действий, чем почти все остальные ферменты, посреди их гипоксия, гипероксия, гем, термический шок, эндотоксины, цитокины, перекись водорода, томные сплавы и доноры NO.
Экспрессия ГО-1 регулируется на транскрипционном уровне, хотя имеются внутривидовые различия на уровне регуляции ГО-1. к примеру, у крыс промотор ГО-1 имеет в собственном составе участок, содержащий зависимый от температуры элемент. При действии термического шока усиливается связывание ядерного фактора термического шока с данным участком промотора гена. В гене ГО-1 человека подобного участка нет [48].
В промоторе ГО-1 найдено существенное количество регуляторных участков, включая веб-сайты связывания для транскрипционных причин окислительного стресса, таковых как ядерный фактор (NF), который находится в гене человека, и белка — активатора-1 (АР-1) [59], роль которого в регуляции транскрипции гена ГО-1 была открыта всего несколько годов назад [48, 59].
Одним из более изученных исходя из убеждений регуляции транскрипции является ген ГО-1 мыши. Он содержит один проксимальный и два дистальных энхансера. 1-ый дистальный энхансер размещен на 4 Кб выше веб-сайта инициации транскрипции, а иной — на 10 Кб выше [59].
Некие причины — активаторы, посреди которых липополисахариды (ЛПС) требуют наличия дистальных энхансеров для активации гена, в то время как почти все остальные причины, в том числе и причины, развивающиеся при действии гипоксии наличия дистальных энхансеров не требуют.
Стабилизация м-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов). Данные литературы свидетельствуют о активации экспрессии ГО-1 оксидом азота через транскрипционный фактор AP-1 (aktivator protein-1) [58]. иной узнаваемый путь активации фермента сиим соединением — увеличение стабильности м-РНК (Рибонуклеиновая кислота — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов) гемоксигеназы-1 [72]. Но образование нитрозильных комплексов оксида азота с гемом в активном центре ГО-1 и ГО-2 либо в гем-регуляторных участках ГО-2 инактивирует эти изоферменты [58].
Регуляция ГО через взаимодействие с гемом. Как понятно, вольный гем проявляет мощные прооксидантные характеристики [21], которыми должен, до этого всего, наличию атома железа, способного к изменению степени окисления. Также встраивание гидрофобной молекулы гема в мембранные структуры может привести к лабилизации жирнокислотных остатков липидных молекул и окислению покоробленных мембранных белков.
В обычных критериях базальный уровень продукции гемоксигеназы-1 ингибируется фактором транскрипции Bach1 (BTB and CNC homology 1), а вольный гем активирует синтез ГО-1 средством дерепрессии Bach1 [72].
Таковым образом, в ответ на брутальные прооксидантные проявления гема усиливается и синтез ГО-1. Была показана способность индуцировать активность ГО-1 гемом для макрофагов человека, гепатомы мыши и человека, также для клеток ретинального поверхность (эпидермис) и полости тела, а также слизистые оболочки внутренних органов, пищевого тракта, дыхательной системы, мочеполовые пути) лат. epithelium человека.
Способность индуцировать активность изоформы ГО-1 была показана и для металлопорфиринов (кобальт и цинк связывающих: CoPPIX и ZnPPIX) клеток гепатомы человека [50].
Также отмечена индукция ГО-1 и гемсвязывающих белков HBP23 рецепторным связыванием комплекса гем-гемопексин [21].
Заключение
Гем работает в организме как компонент ряда принципиальных гемопротеинов либо конкретно участвует в регуляторных действиях [57]. Скопление вольного гема, в том числе в сосудах и сердечной мышце, представляет огромную опасность, так как ведёт к усилению образования активных форм кислорода с следующим повреждением клеток и развитием сердечно-сосудистых болезней [57].
один из устройств защиты от прооксидантного деяния гема — связывание и разрушение гема гемоксигеназой (ГО, КФ 1.14.99.3) [73].
Конститутивная изоформа ГО-2 описывает скорость деградации гема в норме. Индуцибельный изофермент ГО-1 играет важную роль в адаптации клеток и тканей в критериях стресса.
Индукция ГО-1 происходит в ответ на действие стрессорных причин различной природы. Общей чертой почти всех стрессорных причин является способность увеличивать содержание вольного гема в крови (внутренней средой организма человека и животных) с следующим поступлением его в остальные ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология). Беря во внимание неизменный контакт клеток сосудистой стены и сердца с разными компонентами крови (внутренней средой организма человека и животных), в том числе
и с продуктами гемолиза, функционирование гемоксигеназы в данной системе имеет огромное
Невзирая на все позитивне стороны активации ГО, исследователи приходять к заключению, что недозволено считать экспрессию ГО-1 только положительным явлением, так как усиленная экспрессия ГО-1 при патологических состояниях, считающихся потенциально повреждающими, оставляет открытым вопросец относительно многофункциональной роли данного фермента и его участии в развитии работоспособности»> работоспособности»>заболевания
Перечень литературы
1. Кукоба Т. В., Мойбенко О.О. Гемоксигеназа та монооксид вуглецю: захист чи пошкодження клітин? // Фізіол. журнальчик. — 2002. — Т. 48, № 5. — С. 79 — 92.
2. Smith M. A., Kutty R. K., Richey P. I., et. al. Heme oxigenase-1 is associated with the neurofibrillary pathology of Alzheimer’s disease // Amer. J. Pathol. — 1994. — Vol. 145, N 1. — P. 42 — 47.
3. Wang R. Resurgence of carbon monoxide an endogenous gaseous vasorelaxing factor // Can. J. Pharmacol. — 1998. — Vol. 76, p. 1. — P. 1 — 15.
4. Furchgott R. F., Jothianandan D. Endothelium-dependent and independent vasodilation involving cyclic GMP^ relaxation induced by nitric oxide, carbon monoxide and light // Blood. Vessels. — 1991. — Vol. 28, N 1 — 3. — P. 52 — 61.
5. Vincent S. H. Oxidative effects of heme and porphyrins on proteins and lipids // Semin. Hematolol. — 1989. — Vol. 26, N 2. — P. 105 — 113.
6. Гуляева Л. Ф., Вавилин В. А., Ляхович В. В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в хим канцерогенезе. — Новосибирск, 2000. — 84 с.
7. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный 8. Владимиров Ю. А., Азизова О А., Деев А. И. и др. Вольные радикалы в {живых} системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. — 1991. — Т. 29. — С. 1 — 249.
9. Лиу М., Вэнг Б., Жао К. и др. индукция гемоксигеназы — 1 улучшает защиту трансплантанта печени при хранении на холоде // Биохимия. — 2007. — Т. 72, вып. 5. — С. 674 — 681.
10. Maines M. D. The Heme Oxygenase System; A Regulator of Second Messenger Gases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1997. — Vol. 37. — P. 517 — 554.
11. Buelow R., Tullius S. G., Volk H. D. (2002). Protection of grafts by hemoxygenase-1 and its toxic product carbon monoxide // Am. J. Transplant. — 2002 — Vol. 1, N 4. — P. 313-315.
12. Yachie A., Niida Y., Wada T., et al. Oxidative stress causes enhanced endothelial cell injury in human heme oxygenase-1 deficiency // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103, N 1. — P. 129-135.
13. Ishikawa K. Heme oxygenase-1 against vascular insufficiency: roles of atherosclerotic disorders // Curr. Pharm. Des. — 2003. Vol 9, N 30. — P. 2489 — 2497.
14. Bianchetti C. M., Yi L., Ragsdale S. W., et al. Comparison of apo- and heme-bound crystal structures of a truncated human heme oxygenase-2 // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282, N 52. — P. 37624-37631.
15. McCoubrey W.K., Ewing J.F., Maines M.D. Human heme oxygenase-2: characterization and expression of a full-length cDNA and evidence suggesting that the two HO-2 transcripts may differ by choice of polyadenylation signal // Arch. Biochem. Biophys. — 1992. — Vol. 295, N 1. — P. 13-20.
16. Keyse S. M., Tyrrell A. M. Heme Oxygenase is the major 32 KDa stress protein induced in human skin fibroblasts of UVA radiation, hydrogen peroxide and sodium arsenite // Pros. Natl. Acad. Sci. USA — 1989. — Vol. 86. — P. 99 — 103.
17. Ozono R. New biotechnological methods to reduce oxidative stress in the cardiovascular system: focusing on the Bach1/heme oxygenase-1 pathway // Curr. Pharmac. Biotech. — 2006. — Vol. 7, N 2. — P. 87-93.
18. Kutty R. K., Kutty G., Rodriguez I. R., et al. Chromosomal localization of the human heme oxygenase genes: heme oxygenase-1 (HMOX1) maps to chromosome 22q12 and heme oxygenase-2 (HMOX2) maps to chromosome 16p13.3 // Genomics. — 1994. — Vol. 20, N 3. — P. 513-516.
19. Shibahara S., Mьller R., Taguchi H., Yoshida T. Cloning and expression of c DNA for rat heme oxygenase // Pros. Natl. Acad. Sci. USA — 1985. — Vol. 82. — P. 7865 — 7869.
20. McCoubrey W. K. Jr., Maines M. D. The structure, organization and differential expression of the gene encoding and rat heme oxygenase-2 // Pros. Natl. Acad. Sci. USA — 1985. — Vol. 82. — P. 155 — 161.
21. Калиман П. А., Баранник Т. В. Метаболизм гема и оксидативный 22. Winslow C. S. Heme A of Cytochrome c Oxidase structure and properties: comparisons with hemes B, C, and S and derivatives // J. Biol. Chem. — 1975. — Vol. 250, N 19. — P. 7602-7622.
23. Мецлер Д. Биохимия. — М.: мир, 1980. — В 3-х томах.
24. Hegg E.L. Heme A Synthase Does Not Incorporate Molecular Oxygen into the Formyl Group of Heme A // Biochemistry. — 2004. — Vol. 43, N 27. — P. 8616-8624.
25. Timkovich R., Cork M. S., Gennis R. B. Johnson P. Y. Proposed Structure of Heme d, a Prostetic Group of Bacterial Terminal Oxidases // J. Amer. Chem. Soc. — 1985. — Vol. 107, N 21. — P. 6069-6075.
26. Hardison R. The Evolution of Hemoglobin Studies: of a very ancient protein suggest that changes in gene regulation are an important part of the evolutionary story // Amer. Sci. — 2006. — Vol. 87, N 2. — P. 126.
27. Калиман П. А., Падалко В. И. // Биохимия. — 1981. — T. 46. — C. 1482 -1486.
28. Идельсон Л. И. Гипохромные анемии. — М., медицина, 1981.
29. Smith A., Eskew A. Role of Hemopexin in Human T-Lymphocyte Proliferation // Exp. Cell. Res. — 1997. — Vol. 232, N 2. — P. 246 — 254.
30. Takami M. Catabolism of heme moiety of hemoglobin.hap toglobin in rat liver cells in vivo // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268. — Vol. 23. — P. 20335 — 20342.
31. Gutteridge J. M., Smith A. Antioxidant protection by haemopexin of haem-stimulated lipid peroxidation // Biochem. J. — 1988. — Vol. 256, N 3. — P. 861 — 865.
32. Гальперин Э. И., Семяндяева М. И., Неклюдова Е. А. Дефицитность печени. — М.: медицина, 1978. — 328 с.
33. Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) печени и желчных путей у деток: Пер. с англ. — М.: медицина, 1982. — 486 с.
34. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология. -М.:медицина, 1984. — 405 с.
35. Мусил Я. Базы биохимии патологических действий: Пер. с чешск. — М.: медицина, 1985. — 430 с.
36. Логинов А. С., Блок Ю. Е. Приобретенные гепатиты и циррозы печени. — М.: медицина, 1987. — 270 с.
37. Хазанов А. И. Многофункциональная диагностика (процесс установления отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти»>диагноза, то есть заключения о сущности болезни и состоянии пациента) болезнй печени. — М.: медицина, 1988. — 304 с.
38. Систематизация и аспекты диагностики внутренних заболеваний. // Под ред. А. Д. Куимова. — Новосибирск, 1995. — с. 107- 114.
39. Klinische Pathophysiologie. — Stuttgert — New York, 1987. — Р. 864 — 900.