Загрузка...
Учебная работа. Блокаторы кальциевых каналов
7
Расположено на :///
Расположено на :///
Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Проникая в клеточки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы — перевоплощение АТФ в цАМФ, фосфорилирования белков и др.; обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток.
Трансмембранный транспорт ионов кальция происходит через особые каналы, представляющие из себя макромолекулярные белки, рассекающие пептидные биослои клеточной мембраны и содержащие специальные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри, распознающие ионы кальция. Именуют их кальциевыми либо «неспешными» каналами в отличие от «стремительных» каналов, через которые транспортируются остальные ионы.
В конце 60-ых годов текущего столетия была найдена способность неких экзогенных фармакологических веществ тормозить прохождение кальция через неспешные каналы. Первыми таковыми субстанциями были производные фенилалкиламина — дифрил и верапамил.
Верапамил был первым из синтезированных блокаторов «неспешных» кальциевых каналов, нашедших клиническое применение. Механизм деяния верапамила был исследован А. Флескенштейном. В истинное время в поликлинике употребляются наиболее 10 блокаторов кальциевых каналов. Большая часть из их являются производными дигидропиридинов.
В крайний годы препараты данной группы отыскали обширное применение в разных областях медицины. Широкий диапазон их деяния разъясняется разнообразием регулируемых ионами кальция физиологических действий. Ионы кальция содействуют усилению сократимости миокарда, влияют на активность синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, вызывают сужение сосудов и увеличение сосудистого сопротивления, содействуют увеличению тонуса бронхов и органов желудочно-кишечного тракта, мочеточников и мочевыводящих путей; стимулируют секрецию гормонов кости, в так называемой ямке турецкого седла) — мозговой придаток в форме округленного образования и высвобождение надпочечниками катехоламинов, также агрегацию тромбоцитов и др. Ионы кальция участвуют в процессе выделения нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями. При патологических состояниях / — задерживаю — местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором , гипоксия и др./ ионы кальция, в особенности при завышенной их концентрации, могут чрезвычайно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать Потребность тканей в кислороде и вызывать разные деструктивные процессы. В этих критериях блокаторы кальциевых каналов могут оказывать патогенетический фармакотерапевтический эффект.
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, селективные бета-адреноблокаторы, калий сберегающие диуретики являются главными группами препаратов с сердечнососудистыми болезнями.
В более общем виде различия в действии главных антагонистов кальция на сердечнососудистую систему выражаются в наиболее сильном воздействии верапамила на атриовентрикулярную проводимость и в наименьшей — на гладкие
Различают блокаторы кальциевых каналов первого и второго поколения. К первому поколению относят верапамил, нифедипин, дилтиазем. Чертами препаратов первого поколения являются; относительно маленькая длительность деяния; присущее им и обычно ненужное отрицательное инотропное действие; в неких вариантах существенное подавление атриовентрикулярного проведения, что при определенных критериях исключает их применение. Не считая того, препараты данной нам группы не владеют тканевой селективной спецификой. к примеру, нифедипин является массивным, но общим артериальным вазодилататором и, как следует, не быть может использован для действия на определенное сосудистое ложе, такое как коронарная либо церебральная циркуляция. Верапамил повлияет в равной степени на миокард, сосуды и атриовентрикулярную проводящую систему, а дилтиазем владеет качествами расширять артериолы, но также действует на миокард и проводящую объединённых общим происхождением.
По селективности блокаторы кальциевых каналов делят на три типа:
А. Селективные блокаторы I типа
— верапамил
— нифедипин
Б. Селективные блокаторы II типа
амлодипин
искодипин
никардипин
нисолдипин
нитрендипин
В. Селективные блокаторы III типа
— дилтиазем
Необходимыми качествами блокаторов кальциевых каналов являются их антиагрегационное действие, способность уменьшать агрегацию тромбоцитов, содействовать их дезагрегации; они увеличивают упругость эритроцитов, уменьшают вязкость крови . Имеются данные о гиполипидемическом и антисклеротическом действии этих препаратов.
В протяжении крайних 10 лет терапевтический подход к исцелению сердечнососудистых болезней перетерпели значимые конфигурации, Современное исцеление ориентировано не попросту на устранение, да и предотвращение появления и прогрессирования болезней сердца.
В наиблежайшие годы в Рф ожидается резкий подъем заболеваемости и смертности от сердечнососудистых болезней, в том числе от гипертонической лечении
) артериальной гипертензии. Уходят в прошедшее препараты клонидина, комбинированные средства — адельфан, адельфан-эзидрекс, трирезид.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов, селективные бета-адреноблокаторы, калийсберегающие диуретики являются главными труппами препаратов, рекомендуемых в истинное время для исцеления пациентов с гипертонии.
Блокаторы кальциевых Каналов обширно используются в течении крайних 30 лет в лечении ишемической заболевания сердца. Их конкретное антиишемическое действие определяется переменами гемодинамики, тонуса коронарных в отличие от вен по которым образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь движется к сердечку»>кровь движется к сердцу) либо метаболизма миокарда.
Первым из синтезированных кальциевых блокаторов, нашедших клиническое применение был верапамил.
верапамил
Синонимы: изоптин, феноптин.
Фармакокинетика: отлично всасывается в пищеварительном аппарате. Подвергается биотрансформации в печени, превращаясь в наименее активные метаболиты. Биоусвояемость 10-22% принятой дозы. Около 90% продукта находится я связанном с белком состоянии. Опосля внутривенного введения в крови находится наименее 5%, действие наступает через 2-5 мин., завершается через 10-20 мин. Опосля приема вовнутрь действие наступает через 0,5-2 часа и длится 6 ч.
Исходная стремительная фаза распределения длится 18-35 мин. Примерно 70% принятой вовнутрь либо введенной внутривенно дозы выводится почками, 16% — пищеварительной системой. Неспешная фаза элиминации имеет период полувыведения около 3-7 часов.
Фармакодинамика: механизм антиаритмического деяния верапамила связан с селективным блокированием кальциевых каналов и торможением трансмембранного тока ионов кальция вовнутрь сердечной клеточки, скоплением ионов калия. сразу снижается распад ЛТФ и потребление миокардом кислорода.
Схема: происходит блокада кальциевых каналов — понижается поступление кальция к миокарду — понижается систолический выброс — миниатюризируется работа сердца — замедляется ритм — происходит гипотензивное и антиаритмическое действие.
Продукт владеет неким бета-адреноблокирующим действием. При расширении коронарных сосудов улучшается доставка кислорода к мускулы сосудов и вызывает периферическую вазодилатацию. Уменьшает трансмембранную проводимость, кальция и таковым образом опосредовано подавляет сократительную деятельность матки. Избавляет воздействие бета-адреномиметиков на сердечнососудистую систему.
Применение: при наджелудочковых аритмиях, стенокардии. Нередко дает выраженный антиангинальный эффект. Верапамил в отличие от бета-блокаторов можно назначать нездоровым стенокардией с сопутствующими обструктивными болезнями бронхов. При прекращении исцеления верапамилом не развивается синдром отмены. Верапамил не оказывает гипотензивного деяния у лиц с обычным артериальным — давлением, но резвое внутривенное введение 0,005 г продукта при гипертоническом кризе приводит через несколько минут к понижению артериального давление. У нездоровых с «легкой» и умеренной гипертензией ЛД понижается опосля приема вовнутрь верапамила в 80% случаев в главном за счет уменьшения общего периферического сопротивления, по этому, вследствие уменьшения перегрузки на обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердечко, увеличиваются сердечных выброс, ударный индекс и ударный размер сердца, а давление в легочной артерии , головокружение , рвота , аллергическая реакция. При отравлении верепамилом (до 6 г. в день) — глубочайшая утрата сознания, синусовая брадикардия, переходящая в предсердно-желудочковую блокаду, время от времени в асистолию. В таковых вариантах назначают инфузию катехоламинов, кальцин гдюконата, атропина сульфата, по мере необходимости — кардиостимуляцию.
Противопоказания к предназначению: предсердно-желудочковые блокады II и III степени, синдром беспомощности синусного узла, гипотензия, дефицитность кровообращения II-III степени.
Взаимодействие с иными фармацевтическими средствами. Верапамил показано назначать в сочетании с сердечными гликозидами в связи со понижением токсичности крайних и для предупреждения гликозидного спазма сосудов, т.e. торможение стимулируемого сердечными гликозидами трансмембрапного перекоса ионок кальция в клеточках миокарда и сосудов. С осторожностью назначают с бета-адреноноблокатопами в связи с вероятной суммацией на проводимость и сократимость сердца.
Остальные блока торы кальциевых каналов ослабляют действие верапамила. Циметидин наращивает биодоступность верепамила. Хинидин ухудшает отрицательное инотропное действие и замедляет проведение. Рифамиицин уменьшает биодоступность верапамила. При приеме продукта увеличивается: уровень дигоксина, теофиллина, теофедрина.
НИФЕДИПИН
кальций блокатор пролонгированный верапамил
Синонимы: коринфар, фенигидин, адалат и др.
Фармакокинетика: при приеме вовнутрь просто всасывается в пищеварительном аппарате и практически вполне адсорбируется. 90% связывается с белками плазмы, биодоступность — 65%. Наибольшая концентрация в крови возникает через 45-60 мин, а при сублингвальном приеме — через 2-3 мин. Опосля Приема вовнутрь действие проявляется через 30 мин. — 1 ч. и длится 4-6 ч, время от времени до суток. В организме метаболизируется практически вполне. Экскретируется в главном почками.
Фармакодинамика: понятно, что сокращение скелетных мускул обосновано токами ионов натрия по так именуемым натриевым каналам, возбуждение синусового, предсердно-желудочкового узла и сокращение клеток гладких мускул сосудов — в главном токами кальция через неспешные кальциевые каналы,а возбуждение и сокращение сердечной малая мышь«>мускулы — функционированием как натриевых, так и кальциевых каналов. Нифедипин, относящийся к группе блокаторов гальпиевых каналов, уменьшает ток экстрацеллюлярного кальция через клеточные мембраны вовнутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стен несущий образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь от сердца к органам как венечных, так и периферических; в наиболее больших дозах ингибирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо. Нифедипин уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая действия на время их активации, инактивации и восстановления.
В итоге внедрения нифедипина миниатюризируется сила сокращений миокарда, понижается утилизация макроэргитических фосфатов и потребление кислорода. сразу, в связи со понижением тонуса гладких мускул венечных кровь движется к сердцу), оживляется венечный кровоток , улучшается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития парадокса «обкрадывания», активируется Функционирования коллатералий. В конце концов, вызывая артериальную системную вазодилатацию, нифедипин существенно понижает посленагрузку на обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердечко, удачно концентрируя в этом отношений с классическими периферическими вазодилататорами. В итоге уменьшения метаболических потребностей миокарда, улучшения его кровоснабжения и периферической вазодилатации насосная функция сердца в целом возрастает.
Применение: при разных формах стенокардии. Нездоровым размеренной стенокардией напряжения назначают по 0,03-0,06 г/сут., основным образом при наличии противопоказаний к использованию бета-адреноблокаторов, к примеру при бронхиальной астме и обструктивных заболеваниях легких, выраженной брадикардии, нарушениях предсердно-желудочковой проводимости. Практически не уступая крайним по антиангинальному эффекту, существенно увеличивает порог появления стенокардического приступа при физической перегрузке, наращивает размер выполняемой работы на 50-60%. Обычно нифедипин, как и бета-блокакаторы, сочетают с нитратами. Целенаправлено назначать продукт на 4-6 мес., при этом эффект нифедипина в течении всего курса исцеления остается размеренным. Еще наиболее целенаправлено употреблять нифедипин при ангиоспастических формах стенокардии, при остром инфаркте миокарда для ограничения зоны почаще обусловленное сосудистым фактором»>крови ; во избежании этого перед исследованием нездоровым назначают нифедипин.
Применение нифедипина при гипертонической чувствительность сосудов к эндогенным вазоконстрикторами связана с лишней концентрацией внутриклеточного кальция. Гипотензивный эффект продукта проявляется лишь при начально завышенном давлении. Невзирая на понижение артериального давления, под воздействием нифедипина возрастает диурез и мочевая экскреция натрия; сиим нифедипин различается от обычных вазодилататоров, для которых свойственна задержка натрия.
Побочное действие: головокружение , боль в голове, сердцебиение, покраснения кожи. При продолжительном приеме продукта у неких нездоровых возникают отеки голеней, не связанные с сердечной дефицитностью. Хотя обычно прием нифедипина сопровождается уменьшением электронной непостоянности сердца, в особенности если крайняя вызвана ишемией миокарда, описано возникновение экстрасистолии при его приеме, а приблизительно у 10% нездоровых — учащение приступов стенокардии.
Эти явления могут быть обоснованы нарушением равновесия меж потребностью миокарда в кислороде и его поступлением, возникающим в итоге рефлекторного усиления сократимости миокарда и роста частоты сердечных сокращений.
Противопоказания к предназначению: выраженная сосудистая гипотензия, острый инфаркт миокарда, протекающий с коллапсом, шоком.
Взаимодействие с иными фармацевтическими средствами: при стенокардии нифедипин обычно назначают в сочетании о нитратами, при гипертонической совместно. Бета-адреноблокаторы избавляют время от времени вызываемую нифедипином тахикардию. При гипертонической работоспособности»>заболевания целенаправлено соединять нифедипин с диуретиками. В конце концов, если применение верапамила вместе с дигоксином нередко сопровождается увеличением уровня крайнего в плазме крови , то нифедипин можно а полезно сочетать с сердечными гликозидами при дефицитности кровообращения , потому что концентрация гликозидов при всем этом не наращивается.
Дилтиазем
Синонимы: диакордин, дилзем, кардил.
Фармакокинетика: при приеме вовнутрь отлично всасывается в пищеварительном аппарате. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна примерно 45%. Около 80% дилтиазема находиться в плазме в связанном виде, но лишь 40% соединено с альбумином. время полувыведения состовляет около 3 ч. Дилтиазем практически вполне метаболизируется, и лишь 0,1-4% его выделяется в постоянном виде. Гемодинамический эффект отлично коррелирует с концентрапией дилтиазема в плазме. Наибольшая концентрация в крови возникает через 45-60 мин. Опосля приема вовнутрь действие продукта длится 6-7 часов. В организме метаболизируется практически вполне.
Экскротируется в главном почками.
Фармакодинамика: может замедлять атриовентрикулярную проводимость и понижать возбудимость атриовентрикулярного узла. Оказывает отрицательное хронотропное действие и уменьшает частоту сердечных сокращений. Понижает тонус сосудов и общее периферическое сопротивление при гипертонической работоспособности»>заболевания. Антиангиналъное действие соединено с уменьшением преднагрузки на миокард; дилатацией коронарных сосудов и улучшением снабжения сердца кислородом. По действию дилтиазем близок к верапамилу, но несколько посильнее действует на гладкие мускулы сосудов и проводящую систему сердца. Сравнимо с нифедипином наименее выражены периферическое и вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.
Продукт ингибирует поступление кальция в клеточки гладкой мускулатуры, заблокируя неспешные кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию артериол, в индивидуальности коллатеральных коронарных сосудов, по этому возрастает коронарное кровообращение . Отмечается также некое возрастание почечного кровотока . Дилтиазем уменьшает агрегацию тромбоцитов, что следует учесть при его применении. По данным клинических тестов, дилтиазем уменьшает Потребность сердечной мускулы и отодвигает начало ишемических болей.
Применение: при стенокардии, гипертензии, разных формах ИБС проводят долгосрочную внутривенную инфузию для уменьшения частоты сердечных сокращений. При мерцательной аритмии предсердий, вазостатической стенокардии и стенокардии напряжения. При нарушении функции печени и почек дозу наращивают с особенной осторожностью. Соблюдают осторожность при сердечной дефицитности.
Противопоказания: недозволено использовать при кардиогенном шоке, сердечной дефицитности, синдроме беспомощности синусового узла, нарушении атриовентрикулярного узла и его проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормлении.
Побочное действие: головокружение , головная ) боль , астения. Может вызывать тошноту , запоры, отеки . При продолжительном приеме продукта происходит А.В. блокада, брадикардия, изменение ЭКГ . Также быть может сыпь, дерматит, аллергические реакции.
Взаимодействие с иными фармацевтическими средствами: при применении с бета-адреноблокаторами утежеляется отрицательное инотропное действие и замедление АВ — проведения. Циметидин и ранитидин наращивают биодоступность дилтиазема. Увеличивает уровень дигоксина, карбамазепина. Пропронол наращивает биодоступность дилтиазема при приеме вовнутрь. О фентамилом происходит резкое понижение АД и гипотония. Продукт увеличивает уровень циклоспорина.
Антиангинальная активность блокаторов кальциевых каналов
Антиангинальные средства — это группа препаратов различного механизма деяния. К ним относятся нитросодержащие препараты, блокаторы бета-адренергических рецепторов, блокаторы «неспешных» кальциевых каналов, производные пурина, изохинолина, хромена и др.
Но в истинное время лишь три группы препаратов захватили признание профессионалов: нитросодержащие препараты, блокаторы бета-адренорецепторов и блокаторы кальциевых каналов.
Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с воздействием на периферическую гемодинамику. Катион кальция играет главную роль в электромеханическом сопряжении мышечных клеток. Не считая норадреналина, мезатона, адреналина, активацию вольных кальциевых каналов вызывают также остальные причины: электронная стимуляция, сердечные гликозиды, серотонин, ангиотензин. Клеточки гладкой мускулатуры кровеносных сосудов различаются высочайшей зависимостью силы сокращения от смещения иона кальция из внеклеточного места во внутриклеточное. Скелетная мускулатура не проявляет таковой зависимости. Сокращение, как реакция на такие импульсы, носит тонический нрав. Кальциевые каналы охарактеризовывает высочайшая чувствительность на действие разных веществ, тормозящих прохождение кальция через клеточную мембрану в цитоплазму. Эти характеристики группы блокаторов кальциевых каналов лупили с фуррором применены в снятие либо устранение симптомов и работоспособности»>заболевания «>лечении
Антагонисты кальция заблокируют поступление ионов кальция в клеточку, понижают перевоплощение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, понижая таковым образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а как следует, и снижая его сократимость. действие этих средств на стену коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и повышению коронарного кровотока , а воздействие на периферические несущие кровь от сердца к органам — к системной артериальной дилатации, понижению периферического сопротивления и систолического артериального давления. Благодаря этому возрастает снабжение миокарда кислородом при понижении потребности в нем.
Применение бета-адреноблокаторов и нифедипина дозволяет существенно повысить толерантность нездоровых к физической перегрузке благодаря обоюдному потенцированию антиангинального эффекта. Если при предназначении 1-го нифедипина частота сердечных сокращений может несколько повыситься, то при обозначенном сочетании тахикардия не наступает либо отмечается даже урежение частоты сердечных сокращений. Артериальное давление при всем этом меняется некординально.
Сочетание бета-адреноблокаторов и верапамила в особенности при внутривенном внедрении, считается противопоказанным из-за однонаправленного деяния как на проводящую систему сердца, тек и на сократимость миокарда. Известны случаи тяжеленной артериальной гипотонии, брадикардии и даже асистолии желудочков. Но в крайнее время возникают отдельные сообщения о не плохих результатах таковой композиции при пероралъном приеме обоих препаратов без развития сердечной дефицитности либо остальных осложнений. Тем не наименее, до этого чем советовать это сочетание для практического использования, нужны суровые управляемые исследования.
Пролонгированные формы блокаторов кальциевых каналов
В наши деньки в Европе пролонгированные формы нифедипина — пилюли замедленного высвобождения — теснят обычные капсулы, потому что имеют отсроченное начало деяния ,и число их побочных эффектов, связанных с острой вазодилатацией, существенно меньше.
Обычная доза при артериальной гипертонии составляет 20-40 мг. 1-2 раза в день. Этот продукт не имеет настоящего долгого периода полуэлиминации. время абсорбции превосходит время элиминации. Время фактического полувыведения зависит от скорости всасывания. Доза в одной таблетке замедленного высвобождения эквивалентна двум дозам в капсулах.
Нифедипин непрерывного высвобождения — специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая неспешную регулируемую скорость высвобождений продукта с поддержанием уровня в плазме крови в течение 6-30 ч. опосля приема. Дневная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует дневной дозе продукта в капсуле (60 либо 90 мг.) и принимается однократно в день при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя.
По сопоставлению с быстрорастворимыми капсулами нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает практически постоянную концентрацию в плазме крови в течении суток. Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения появляются в два раза пореже (6% нездоровых), чем при предназначении остальных фармацевтических форм (12%).
Имеются несколько препаратов верапамила с замедленным освобождением. Фармакокинетика этих препаратов имеет некое преимущество по сопоставлению о обыкновенными пилюлями. Так, из пилюли изоптин-ретард верапамил высвобождается на 100% за 7 ч., а из капсулы ретард мобилизуется 80% продукта за 12 ч. Сиим достигаются повышение длительности эффекта и сохранение неизменной терапевтической концентрации в крови . Но неясен вопросец, имеют ли эти препараты достоинства, перед обыкновенными пилюлями верапамила, если учитывать, что при продолжительном снятие либо устранение симптомов и работоспособности»>заболевания «>лечении , в особенности у старых, вероятен переход на двукратной их прием в день.
Показано, что продукт верапамила с замедленным высвобождением при однократном приеме в дозе 360 мг у нездоровых стенокардией напряжения оказывает полезный эффект, но гемодинамические реакции уменьшаются через 4 нед. внедрения. иной продукт в дозе 240 мг., принятой однократно, оказывал антиишемическое действие через 3-8 часов опосля приема, в то время как длительность нагрузочной пробы не возросла. У нездоровых артериальной гипертонией препараты верапамила с замедленным высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120 мг. 2 раза либо 240 мг. 3 раза в день либо в дозе 240-480 мг. однократно.
Литература
Б.X. Швед, Б.М. Мальчевская «действие продукта кордафена у пациентов с коронарной заболеванием безартериальной гипертонией». журнальчик: «Анонсы фармации и медицины«. №6 1994.
Ю.Б. Белоусов. В.С. Моисеев, В.К. Лепахин «Клиническая фармакология для докторов». Москва, «Универсул», 1993.
Справочник по медицинской фармакологии и фармакотерапии. Под ред. проф. Чекмана, Киев, «Здоровье», 1986.
М.Д. Машковский «Фармацевтические средства» часть I. Москва, «Медицина», 1993.
]]>