(8 оценок, среднее: 4,75 из 5)
Загрузка...
Учебная работа. Антигипертензивные средства
ГВУЗ “Украинский муниципальный химико-технологический институт”
Кафедра ТОВФП
Курсовая работа
По технологии БАВ
на тему: «Антигипертензивные средства»
Выполнила
Денисенко Марина
Днепропетровск 2009
Оглавление
Введение
1. Общие положения
1.1 Обычная жизни в норме и при патологиях
1.2 Патологическая физиология
2. История развития антигипертензивных средств
3. систематизация по группам и подгруппам: хим строение, механизм деяния, источники происхождения антигипертензивных средств
4. Механизм био активности антигипертензивных препаратов
5. способы получения неких субстанций относящиеся к антигипертензивным средствам
5.1 Каптоприл
5.2 Спиронолактон
5.3 Пропранолол
5.4 Верапамил
6. Фармакопейный анализ
6.1 Каптоприл
6.2 Спиронолактон
6.3 Верапамила гидрохлорид
7. Сводная таблица препаратов
Литература
Словарь определений
Введение
В данном курсовом проекте я детально разглядела строение, систематизацию, механизм био активности, историю появления антигипертензивных препаратов. Я избрала данную тему, так как антигипертензивные средства — весьма увлекательная группа для детализированного рассмотрения в данной курсовой работе.
В истинное время неувязка внедрения антигипертензивных препаратов при артериальной гипертензии очень животрепещуща. На 1 января 2007 года в Украине записанно 8 400 330 нездоровых, что составляет 20,7% взрослого населения страны. Результаты эпидемиологических исследовательских работ, проведённых институтом кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины свидетельствуют, что количество лиц, которым понятно о наличии у их работоспособности»> работоспособности»>заболевания составляет 85,1%, количество нездоровых, которые принимают антигипертензивные препараты — 61,2%, а проводят действенное жизни в норме и при патологиях
Механическая работа сердца.
Большущее Деятельностью. Конкретно возбуждение клеток миокарда вызывает их сокращение. Но для того чтоб образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»> образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь в итоге чередований сокращения и расслабления сердца передвигалось в подходящем направлении — от вен к артериям,- нужна согласованная работа клапанов. В обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»> обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердце существует два вида клапанов, препятствующих оборотному току крови .
Функции клапанов сердца.
Клапаны размещены «на входе» и «на выходе» обоих желудочков сердца. Атриовентрикулярные клапаны (в левом желудочке — митральный клапан, а в правом — трехстворчатый) препятствуют оборотному забросу крови в предсердия во время систолы желудочков. Аортальный и легочный клапаны, расположенные у основания больших артериальных стволов, предупреждают регургитацию крови в желудочки при диастоле.
Атриовентрикулярные клапаны образованы перепончатыми листками, свешивающимися в желудочки наподобие воронки. Их вольные концы соединены тонкими сухожильными связками с сосочковыми время систолы желудочков. Общая поверхность клапанов еще больше, чем площадь атриовентрикулярного отверстия, потому их края плотно прижимаются друг к другу. Благодаря таковой индивидуальности клапаны накрепко смыкаются даже при конфигурациях размера желудочков. Аортальный и легочный клапаны устроены несколько по- иному; любой из их состоит из 3-х карманов в виде полумесяцев, окружающих устье сосуда. Когда полулунные клапаны замкнуты, их створки образуют фигуру в виде трехконечной звезды. Во время диастолы токи крови устремляются за створки клапанов и завихряются сзади их (эффект Бернулли); в итоге клапаны стремительно запираются, по этому регургитация крови в желудочки весьма невелика. Чем выше скорость кровотока , тем плотнее смыкаются створки полулунных клапанов.
Многофункциональные способности сердца. Требования, предъявляемые организмом к системе кровообращения , значительно варьируют, потому деятельность сердца обязана изменяться в широких границах. Так, минутный размер сердца человека в покое (количество крови , выкидываемой желудочком за 1 мин) составляет около 5 л, а при тяжеленной физической перегрузке растет практически до 30 л. Лучшая адаптация сердца вероятна только в этом случае, если все его функции (распространение возбуждения, сокращение, деятельность клапанов, коронарное кровообращение и т.д.) меняются в серьезном согласовании вместе. Мельчайшие отличия от нормы могут привести к суровым нарушениям сердечной деятель [1].
Многофункциональная анатомия и геометрия сокращения желудочков.
На поперечном разрезе сердца, проведенном через середины обоих желудочков, видно, что толщина их стен различна. Эта разница обоснована тем, что желудочки должны развивать разные усилия. Индивидуальности деятель правого и левого желудочков отражаются не только лишь на их мышечной массе, да и на строении. Стена левого желудочка состоит в главном из сильной циркуляции мускулатуры. И ее волокна образуют вроде бы полный цилиндр, снаружи и снутри которого от основания к вершине сердца идут так именуемые спиральные малая мышь«>мускулы. Стена же правого желудочка состоит основным образом из таковых спиральных мускул, а его циркулярная мускулатура развита относительно слабо.
Сокращение правого желудочка. Индивидуальности сокращений правого желудочка вытекают из расположения его мускулатуры. Правый желудочек образует вроде бы тонкостенный карман в виде полумесяца, примыкающий к левому желудочку. Отношение общей площади поверхности таковой полости к ее размеру довольно велико, потому при маленьком смещении стены правого желудочка к перегородке его размер значительно меняется. Так как сопротивление легочных сосудов невелико, правый желудочек при маленьком усилии может развивать давление, обеспечивающее обычный выброс. Не считая того, уменьшению размера правого желудочка содействует смещение межжелудочковой перегородки в итоге сокращения левого желудочка.
Сокращение левого желудочка. Мощная циркулярная мускулатура левого желудочка способна создавать высочайшее давление, обеспечивающее выброс крови в большенный круг кровообращения . При обычном наполнении сердца в диастоле этот выброс осуществляется, до этого всего, за счет сокращения данной для нас мускулатуры. Но, если по тем либо другим причинам наполнение желудочков понижается, их радиус, а как следует и степень вероятного укорачивания циркулярных волокон уменьшаются. Величина на которую могут укоротиться продольно направленные спиральные волокна, миниатюризируется в наименьшей степени, потому эти волокна играют огромную роль в выбросе крови при сниженном наполнении желудочков. Таковым образом, если при обычном наполнении сокращений левого желудочка сопровождается уменьшением площади его поперечного сечения, то в критериях пониженного естественно диастолического размера левый же при систоле укорачивается больше в длину, чем в ширину.
Это явление очень принципиально для осознания так именуемого эффекта смещения атриовентрикулярной перегородки.
Общие принципы строения и функционирования сосудистой системы. Сердечно-сосудистая система состоит из сердца и сосудов-системы состоит в том, что сердце (насос) обеспечивает продвижение крови по замкнутой цепи сосудов.
Основное предназначение неизменной циркуляции крови в организме заключается в доставке и удалении разных веществ. образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) приносит ко всем клеточкам субстрата, нужные для их обычного функционирования (к примеру, кислород и питательные вещества), и удаляет продукты их жизнедеятельности (СО2 и др.). Все эти вещества поступают в образованная водянистой соединительной тканью «>тканью) и выходят из него не конкретно, а через интерестициальную (межклеточную) жидкость. Сердечно-сосудистая система делает почти все и др. функции. Сердечно-сосудистая система человека состоит из 2-ух поочередно соединенных отделов.
1. большенный (системный) круг кровообращения . Насосом для этого отдела служит левое кровообращение — важный фактор в жизнедеятельности организма человека и ряда животных). Насосом для этого отдела обеспечивается правым орган, обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам) — фиброзно-мышечный полый орган.
Большенный круг кровообращения начинается с левого желудочка, выбрасываещего во время систолы кровь в аорту. От аорты отходят бессчетные в каких тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) движется к сердечку»>кровь движется к сердцу), и в итоге кровоток распределяется по нескольким параллельным региональным сосудистым сетям, любая из которых снабжает кровью отдельный орган- обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердце, мозг, печень, почки, малая мышь»>мускулы, и т.д. несущие кровь от сердца к органам делятся дихотомические, потому по мере уменьшения поперечника отдельных сосудов общее число их растет. В итоге разветвления мелких сеть — густое переплетение маленьких сосудов с весьма тонкими стенами. Общая площадь поверхности всех капилляров в организме громадна. Конкретно в капиллярах происходят процессы, обеспечивающие специальные функции системы кровообращения , т.е. обоесторонний обмен разными субстанциями меж кровью и клеточками. При слиянии капилляров образуются венулы; крайние собираются в вены. По мере такового объединения число сосудов равномерно миниатюризируется, а поперечник их растет; в конечном счете к правому предсердию подступают лишь две вены — верхняя полая и нижняя полая. Этому общепринятому правилу строения венозного русла не подчиняется кровообращение в неких органах брюшной полости: кровь , оттекающая от капиллярных сетей брыжеечных и селезеночных сосудов (т.е. от кишечного тракта и селезенки), в печени проходит еще через одну систему капилляров и только потом поступает к орган, обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам) — фиброзно-мышечный полый орган. Это русло именуется портальным кровообращением . В общем же по артериям кровообращения начинается с правого желудочка, выбрасывающего образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь в легочный ствол. Потом образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) поступает в сосудистую систему легких, имеющую в общих чертах то же строение, что и большенный круг кровообращения . Кровь по четырем большим легочным венам оттекает к левому предсердию, а потом поступает в левый желудочек. В итоге оба круга кровообращения замыкаются.
Меж 2-мя кругами кровообращения существует принципное функциональное различие. Оно состоит в том. Что размер крови , выкидываемый за определенное время в большенный круг, должен быть распределен по всем органам и тканям; потребности же различных органов в кровоснабжении различны даже в состоянии покоя и вприбавок повсевременно меняются зависимо от деятель органов. Все эти конфигурации контролируются, и кровоснабжение органов регулируется целым рядом управляющих устройств. Что касается сосудов легких, через которые проходит то же количество крови , то они предъявляют к правому орган, обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам) — фиброзно-мышечный полый орган относительно неизменные требования и делают в главном функцию газообмена и теплоотдачи. Потому для регуляции легочного кровотока требуется наименее непростая система.
Не считая системы кровеносных сосудов существует система лимфатических сосудов, собирающих жидкость и белки из межклеточного места и переносящих эти вещества в кровеносную систему.
Регуляция регионального кровообращения .
Нервная регуляция.
Нервная регуляция просвета сосудов осуществляется вегетативной нервной системой. Сосудодвигательные состоящая из пучка служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных нервная система — отдел нервной системы нервишки иннервируют все кровеносные сосуды, не считая капилляров, но плотность и функциональное органов сосудистой системы.
Большая часть постганглионарных симпатических волокон выделяет медиатор норадреналин (адренергических волокна).
Симпатические адренергические сосудосужающие волокна. Сосудосужающие именуют эфферентные волокна, при повышении импульсации в каких возрастает активное напряжение мускул сосудов. Они относятся к симпатическому отделу вегетативной нервной системы.
Сосудодвигательные волокна обильно иннервируют маленькие в каких образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь движется к сердечку»> в отличие от вен (артерии — сосуды, несущие кровь от сердца к органам, в отличие от вен, в которых области. В головном мозгу и скелетных мышцах эти сосуды иннервированы относительно слабо. Плотность иннервации вен обычно соответствует такой мускул сосудов зависит конкретно от частоты импульсации в эфферентных сосудодвигательных нервишках. Сосудистый тонус покоя поддерживается поступлению по сиим нервишкам импульсов с частотой 1-3 в 1с (так именуемая тоническая импульсация). При частоте импульсов, равной всего около 10 в 1 с, наблюдается наибольшее сужение сосудов. Таковым образом, повышение импульсации в сосудодвигательных нервишках приводит к вазоконстрикации, а уменьшение — к вазодилитации, при этом крайняя ограничена базальным тонусом сосудов. Так как даже в покое в сосудодвигательных волокнах имеется некотороя активность, сосудистый тонус — нейрогенное сокращение мускул сосудов — быть может изменен как в сторону вазоконстрикации; крайняя происходит без роли особых сосудорасширяющих нервишек.
В отсутствие сосудорасширяющих служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг принципиальной для организма информаци»> служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных (орган животного, служащий для передачи в кожи может разнообразить в наиболее широких границах под действием конфигураций импульсации в сосудосужающих нервишках, чем сопротивление сосудов мускул; в тоже время мышечные сосуды в существенно большей степени способны к реакциям расширения, механизм которых в истинные время остается неясным. К вероятным причинам расширения сосудов относят действие симпатических холинергичесих вазодилататоров, также возбуждение бета-рецепторов этих сосудовкатехоламинами.
1.2 Патологическая жизни в норме и при патологиях
Патологические конфигурации сердца.
При неизменной перегрузке отдельных камер сердца гипертрофируются лишь эти камеры. Обычно это происходит только при патологических действиях. Можно выделить два вида таковых приспособительных конфигураций. Если имеется лишь перегрузка давлением, то сначала гипертрофия сердца не сопровождается значимым расширением его полостей. Но в том случае, когда сердечку приходится совершать доп работу для выброса завышенного размера, вместе с гипертрофией наблюдается расширение полостей. Приспособительные структурные конфигурации миокарда, направленные на компенсацию этих пороков, ограничены. По мере роста радиуса сердечных волокон вырастает и диффузионное расстояние меж цитоплазмой этих волокон и капиллярами, что чревато нарушением оксигенации сердца. Если мощная патология сохраняется в течение некого времени, может появиться сердечная дефицитность.
Гипертрофия. Все регуляторные процессы разрешают обеспечивающий средством повторных ритмичных сокращений ток крови по сосудам»>сердечку стремительно адаптироваться к краткосрочным изменениям перегрузки. При повторяющемся либо продолжительном повышении перегрузки не обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>крови по кровеносным сосудам) в нем происходит структурные конфигурации, в итоге которых оно увеличивается-гипертрофируется. В качестве примера можно привести повышение сердца у бегунов на долгие дистанции. Масса сердца у их может достигать 500 г (у нетренированных людей она равна 300 г). При гипертрофии сердца, повсевременно работающего под перегрузкой, поначалу умеренно возрастает длина и толщина миокардиальных волокон, но число остается неизменным. При всем этом объеме полостей сердца безизбежно возрастает. В итоге для развития прежнего давления требуется в согласовании с законом Лапласа уже огромное напряжение стен сердца. Но, так как мышечная масса при гипертрофии миокарда растет, сила, приходящаяся на единицу площади поперечного сечения стены сердца, остается фактически постоянной. Из этого следует, что, хотя обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>крови по кровеносным сосудам) спортсмена вмещает больший размер крови , ему не приходится развивать доп напряжение для того, чтоб сделать давление. Сиим гипертрофия различается от острого расширения сердца. Гипертрофия сердца исчезает через несколько недель опосля того, как спортсмен перестает трениться. Если масса гипертрофированного сердца достигаеткритического уровня (около 500 г), то начинают возрастать не только лишь размеры волокон, да и их количество. Такое состояние именуют гипертрофией.
Сердечной недостаточной именуют состояние, при котором сердце не может перекачать столько крови , сколько это нужно для организма, хотя венозный приток достаточен и компенсаторные механизмы действуют. Такое состояние может наблюдаться даже в покое, но может становиться осязаемым при физической перегрузке. Дефицитность левого желудочка сопровождается застоем крови в легких, который проявляется таковыми симптомами , как одышка и цианоз; дефицитность же правого желудочка приводит к застою в системных венах, при котором появляются отеки и асцит. К нарушению нагнетательной функции сердца могут приводить разные состояния, не затрагивающие конкретно сократимость миокарда (клапанные пороки, индурация перикарда, выраженная брадикардия и т.д.).
В узеньком смысле слова под сердечной дефицитностью соображают понижение сократительной возможности сердца (дефицитность миокарда). Такие состояния наблюдаются при приобретенной перегрузке сердца давлением либо объемом, также при его гипоксии (коронаросклероз, инфаркт миокарда), воспалении (миокардит), отравлении некими ядовитыми веществами и передозировке определенных фармацевтических средств.
Эти причины могут приводить к нарушениям в самых разных звеньях действий возбуждения, электромеханического сопряжения в клеточках миокарда. Для практических целей в особенности принципиально выделить два типа дефицитности миокарда, различающихся по особенностям метаболизма макроэргических фосфатов, а именно креатинфосфата, 1-ый тип характеризуется угнетением ресинтеза креатинфосфата вследствие дефицитности выработки энергии; он наблюдается при гипоксии миокарда, действии на него метаболических ядовитых веществ и т.п. Понижение сократимости в этом случае наступает из-за недостающего снабжения энергией сократительных белков и соединено с уменьшением содержания креатинфосфата. При втором типе дефицитности миокарда припасы макроэргических фосфатов в тканях сердца. Сократимость в этом случае быть может практически вполне восстановлена субстанциями, улучшающими электромеханическое сопряжение (катехоламинами, сердечными гликозидами). Напротив, при недостающем снабжении энергией такие препараты могут даже усугублять состояние; в схожих вариантах следует снижать энергозатраты сердца, снижая нагрузку на него.
Нарушение деятель клапанов. Если через разрез в крови по кровеносным сосудам) звериного следить за тем, как открываются и захлопываются клапаны, то можно убедиться в поразительной скорости и точности их движений. Логично, что нарушения деятель клапанов, когда, к примеру, в итоге воспаления они или не вполне открываются (стеноз), или не вполне открываются (дефицитность), значительно затрудняют работу сердца. В итоге надлежащие полости сердца, обязанные развивать больший размер крови , расширяются, а это в свою очередь приводит к их гипертрофии либо дилатации. Благодаря таковым приспособлением переменами пороки клапанов могут компенсироваться в течении почти всех лет.
2. История развития антигипертензивных средств [6]
Таблица 2.1.
1840 год А.В. Шумлянский
Российский учёный открыл сосудистый клубочек
1948 г З. Ахлквист
Представил, что стимулирующее действие катехоламинов на сердечно-сосудистую систему опосредуется через два типа адренорецепторов
1950-е
Был синтезирован дихлотиазид
В конце 50-х годов Д.Мерк
выделил БАБ (Бета-адреноблокаторы) атенолол
1862 год
А.М. Бутлеров
Синтезировал углеводы
1964 г
в Английском мед журнальчике было размещено 1-ое сообщение о его применении для исцеления артериальной гипертонии (АГ) и ИБС
в 1986 г., Бенефилд
у нездоровых АГ в сочетании и без СД типа 2 нашел нейтральное воздействие метопролола на характеристики толерантности к глюкозе при предназначении в сроки от 1 до 4 нед, в то время как такое же по продолжительности применение пропранолола приводило к их понижению.
Кендалл и соавт. (1990 г.)
Результаты целого ряда исследовательских работ обусловили наиболее подходящий метаболический профиль метопролола сукцината в форме ЗОК.
1995 год, июнь
В Милане была доказана возможность использования диуретиков при артериальной гипертонии как средств первого ряда
. Общепризнано, что из антигипертензивных препаратов более подходящее действие на состояние сосудистой стены оказывают антагонисты кальция
3. систематизация по группам и подгруппам: хим строение, механизм деяния, источники происхождения антигипертензивных средств
Антигипертензивные препараты включают три главные группы:
а) вещества нейротропного деяния;
б) вещества, действующие на водно-солевой обмен и уменьшающие размер плазмы крови :
в) вещества, расширяющие переферические сосуды.
К субстанциям нейротропного деяния можно отнести препараты:
1. Резерпин(3,4,5-триметоксибензоат метилрезерпата)
Резерпин является алкалоидом, содержащимся в растениях раувольфия.
Раувольфия — долголетний кустарник семейства кутровых, вырастает в южной и юго-восточный Азии. Ботаническое описание растения произвел в xvi веке германский доктор Леонард Раувольф. Экстракты из корней листьев растений давно используются в индийской народной медицине. Растение, в особенности корешки, содержит огромное количество алколоидов (резерпин, ресцинамин, аймалин, аймалицин, раульфольфин, серпин, серпагин, йохимбин и др.).
Алкалоиды раульфии владеют ценными фармакологическими качествами. Некие из их, в особенности резерпин и в наименьшей степени ресцинамин, оказывают седативное и гипотензивное действие, (аймалицин, раувольфин, серпаргин, йохимин) вызывают адренолитический эффект. Аймалин оказывает антиаритмическое действие.
Резерпин является сложным эфиром, распадающимся при гидролизе на резерпиновую кислоту, метанол и 3, 4, 5-триметоксибензойную кислоту. Резерпиновая кислота может рассматриваться как производные индола.
Раунотин. Продукт, содержащий сумму алкалоидов из корней растения раувольфия змеиная либо остальных видов раувольфии.
Порошок от желтоватого до кофейного цвета с красным цветом; не много растворим в воде, растворим в спирте, хлороформе.
Содержит резерпин, серпентин, аймалин и остальные алкалоиды. Общее содержание алкалоидов (в пересчете на сухое вещество) составляет не наименее 90%.
Подобные суммарные препараты из корней раувольфии выпускаются за рубежом под заглавием: Раувальзам.
Клофелин 2-(2,6-Дихлорфениламино)- имидазолина гидрохлорид
Клофелин является производным имидазолина и тут сходен с нафтизином и фентоломином, влияющими на адренергические системы и являющимися соответственно адреномиметическим и альфа-адреноблокирующим средством. Клофелин тоже влияет на адренореактивные системы, но имеет особенный нрав деяния. Он оказывает периферическое симпатомиметическое действие, влияя на периферические альфа 1-адренорецепторы, а проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает стимулирующее действие на центральные альфа 2-адренорецепторы. Главным проявлением деяния клофелина является стойкий гепотентивный эффект, которому может предшествовать краткосрочное гипертентивное действие (вследствие возбуждения периферических альфа — адренорецепторов). Гипертензивная фаза обычно наблюдается только при резвом внутривенном внедрении продукта и отсутствует при остальных путях введения либо при неспешном внедрении в вену.
Клофелин вызывает также снижение внутриглазного давления. Продукт оказывает седативный эффект, связанный с воздействием на ретикулярную формацию ствола мозга . Продукт также используют в качестве антигипертензивного средства при различных формах гипертонической заболевания и купирования гипертонических кризов, а в глазной практике — у нездоровых первичной открытоугольной глаукомой.
Метилдофа (L- альфа- метил- бета- (3, 4-диоксифенил), паланин либо альфа — метилдофа)
Метилдофа приведение в организм просачивается через геметоэнцефалический барьер. В ЦНС (центральная нервная система, головной давления. Гипотензия сопровождается замедлением сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса и периферического сопротивления.
Используют метилдофа как гипотензивное средство, уменьшающее периферическое сопротивление сосудов и действенное при гипертонической действие, чем симпатолитики, но лучше переносится и вызывает меньше побочных явлений. Ортостатическая гипотония при применении метилдофа бывает изредка. У большинства нездоровых продукт оказывает седативный эффект.
К продуктам, влияющим на водно-солевой обмен относят:
Главными диуретиками без помощи других либо в сочетании с иными продуктами в качестве антигипертензивных средств, являются дихлотиазид, циклометиазид, оксоладин, хлорталидон, фуросемид.
Используют также так именуемые калийсберегающие диуретики- триамтерен, амилорид и др. антагонисты альдостерона.
Спиронолактон
Периферические вазодилизаторы.
В крайние годы периферические вадолизаторы стали использовать при кровообращения . Эффективен апрессин также при снятие или устранение симптомов и заболевания»>лечении — внутренняя среда организма. Показан нездоровым гипертонической заболеванием с почечной дефицитностью.
Молсидомин. (Этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино-сиднонимина)
Эффект связан с периферически венодилатирующим действием, повышением емкости венозной системы уменьшением венозного притока к сердечку. Под воздействием продукта снижается давление в легочной артерии от сердца к органам, в отличие от вен, в которых образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь движется к сердцу), миниатюризируется наполнение левого желудочка и напряжение стены миокарда, миниатюризируется ударный размер. Продукт улучшает также коллатеральный образованная водянистой соединительной тканью «>тканью), уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Используют молсидомин для профилактики приступов стенокардии (вовнутрь) и для купирования приступов стенокардии при нехороший переносимости нитроглицерина (сублингвально).
Натрия нитропруссид.
Продукт оказывает гипотензивный эффект в связи с периферической вазодилатацией, обусловленной расширением артериол и отчасти вен. Эффект связан основным образом с миотропным спазмолитическим действием нитрозогруппы, соединенной через группы CN с атомом железа.
К различным антигипертензивным продуктам относят:
Димекарбин (1,2-Диметил-3-карбэтокси-5-оксииндол)
Оказывает умеренное гипотензивное действие. Используют при ранешних стадиях гипертонической действие. Он углубляет и увеличивает физиологический сон, потензирует действие барбитуратов и остальных снотворных средств, тормозит интерорецептивные отражённый; сущ. отражение — простая безотчетная реакция организма на раздражение»>действие выражено очень очень, но эффект развивается равномерно, В отличие от аминазина резерпин не владеет адренолитическим действием; он вызывает ряд парасимпатомиметических эффектов: замедление сердечной деятель (с удлинением диастолы), усилением перистальтики ЖКТ , повышение образования в желудке соляной кислоты, миоз. Ганглиоблокирующего деяния резерпин не оказывает. Он вызывает гипотермию, несколько понижает обмен веществ.
Под воздействием резерпина миниатюризируется содержание нородадреналина и дофамина, также серотонина в ЦНС , его относят к группе нейролептических средств.
Под воздействием резерпина равномерно снижается систолическое и диастолическое АД при различных формах и стадиях гипертонической длительно сохраняется опосля прекращения приема резерпина.
вместе с снижением АД наблюдается улучшение функции почек: возрастает почечный тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) — внутренняя среда организма, усиливается клубочковая фильтрация.
Имеются данные о положительном воздействии резерпина на липидный и белковый обмен у нездоровых гипертонической заболеванием и коронарным атеросклерозом.
Фармакологические характеристики риунатина в значимой мере соединены с наличием в нем резерпина, но находящиеся в нем остальные алкалоиды предают ему доп фармакологические индивидуальности.
Основным фармакологическим свойством раунатина является его гипотензивный эффект, он оказывает также антиаритмическое действие; не считая того, вызывает успокоение ЦНС (центральная нервная система, головной время как по гипотензивному действию раунатин значительно не уступает резерпину.
Используют спиронолактон как диуретическое средство при отеках; связанных с нарушениями сердечной деятель, при асцитах в связи с циррозом печени, при нефротическом синдроме и отеках другого происхождения. Диуретический эффект спиронолактона выражен, но, равномерно и возникает обычно на 2-5й денек исцеления.
Для убыстрения и усиления диуретического эффекта сразу назначают (в обыденных дозах) остальные диуретики (производные бензотиадиазина, форосемид, этакриновую кислоту и др.); при всем этом существенно усиливается выделение натрия, а выделение калия добавочно назначены глюкокортикостероиды. При нефротическом синдроме поначалу назначают глюкокортикостероиды, а по мере необходимости добавочно используют спиронолактон.
Применение спиронолактона в особенности показано при синдроме гипокалиемии, вызванном иными диуретиками, и при завышенной чувствительности к продуктам наперстянки, вызванной гипокалиемией.
Имеются также данные о применении спиронолактона (верошпирона) при головная и маленькое снижение артериального давления, проходящее при уменьшении дозы. Продукт противопоказан при кардиогенном шоке и тяжёлой гипотонии. При остром инфаркте миокарда продукт можно назначать лишь под серьезным контролем. Не следует использовать продукт в 1-ые три месяца беременности.
Натрия нитропруссид. Гипотензивный эффект наступает стремительно опосля внутривенного введения продукта (в 1-ые 2-5 минут), а через 5-15 минут опосля окончания введения артериальное давление ворачивается к начальному уровню.
Используют натрия нитропруссид в всеохватывающей терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) — процесс нездоровых острой и приобретенной сердечной дефицитностью, в особенности в вариантах резистентных к обыденным терапевтическим мероприятиям. Введение натрия нитропруссида стремительно купирует признаки сердечной астмы и угрожающего отёка лёгких и улучшает характеристики сердечной гемодинамики.
Используют натрия нитропруссид при гипертонических кризах для резвого снижения артериального давления, в особенности при гипертонии, осложнённой острой сердечной дефицитностью, в том числе при остром инфаркте миокарда, при гипертензивной энцефалопатии, при церебральных кровотечениях, при феохромоцитоме, время от времени при синдроме Рейно и при сосудистых спазмах, вызванных отравлением спорыньей.
Вводят натрия нитропруссид внутривенно; при приёме вовнутрь продукт гипотензивного деяния не оказывает.
Димекарбин. Продукт можно сочетать с резерпином и иными гипертензивными средствами. Продукт обычно отлично переносится. Осторожность следует соблюдать при нарушениях венечного кровообращения . [2]
5. Способы получения неких субстанций относящиеся к антигипертензивным средствам [3]
5.1 Каптоприл
Каптоприл-1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин получают последующими способами: при первом методе — прямым ацилированием L-пролина хлорангидридом 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, получаемого из 3- ацетилтио-2-метилпропилоновой кислоты, которую, в свою очередь получают взаимодействием метакриловой и тиоуксусной кислот. Образовавшийся в итоге взаимодействия L- пролина с хлорангидридом 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты 1-(3-ацетилтио-2-D-метилпропаноил)-L-пролин дальше подвергают аммонолизу с получением искомого каптоприла:
2-ой метод различается от первого только тем, что ацилированию хлорангидридом 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты подвергают за ранее защищенный по карбоксильной группе L-прлин — трет-бутиловый эфир L-пролина. Крайний получают по последующей схеме: L-пролин ацилируют хлорбензилрвым эфиром с получением N- бензилоксикарбонил L-пролина. Восстановлением крайнего водородом с внедрением в качестве катализатора палладия на угле получают трет-бутиловый эфир L-пролина. Опосля ацилирования крайнего хлорангидридом получают трет-бутиловый эфир 1-(3-ацетилтио-2-метил-пропаноил) -L-пролина,из которого поочередно удаляются защитные группы. При помощи трифторуксусной кислоты гидролизуется сложноэфирная часть молекулы с получением 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролина, из диастереомеров которого опосля разделения отбирается 1-(3-ацетилтио-2-D-метил-пропанон)-L-пролин, и дальше аналогично вышеперечисленному его подвергают аммонолизу с получением каптоприла.
Каптоприл является более изученным веществом из ряда ингибиторов АПФ, предложенным в качестве антигипертензивного средства. Продукт перекрывает АПФ, в итоге что угнетается образование ангиотензина II и устраняется его вазоконстрикторное действие на артериальные и венозные сосуды. При всем этом понижается общее сосудистое периферическое напряжение и уменьшение АД.
Продукт используют при гипертонии и приобретенной сердечной дефицитности.[3]
Синонимы продукта являются капотен, каприл и др.
5.2 Спиронолактон
Андростенолон (3в-гидрокси-5-андростен-17-он) подвергают этилированию ацетиленом по Норманну с внедрением амида натрия в водянистом аммиаке с получением 17б-этинил-3в-, 17в -дигидрокси-5-андростена. Поочередным взаимодействием крайнего с метилмагний бромидом получают подобающую пропионовую кислоту. Восстановлением тройной связи в крайней водородом с внедрением в качестве катализатора палладия на карбонате кальция получают производное акриловой кислоты, которую без выделения обрабатывают кислотой, что приводит к циклизации в производное непредельного лактона. Двойную связь в крайнем восстанавливают водородом с внедрением в данном случае в качестве катализатора палладия на угле. Приобретенный при всем этом непредельный лактон подвергают окислению по Оппернауэру в непредельное кетопроизводное 4-андростен-3,17-дион. В итоге предстоящего окисления продукта хлоранилом получают диенон, присоединением тиоуксусной кислоты к которому получают разыскиваемый спиронолактон. [3]
5.3 Пропранолол
Пропранолол-1-(изо-прпиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол предложено получать 2-мя способами исходящими из одних и тех же начальных веществ. 1-ый метод заключается во содействии 1-нафтола с эпихлоргидрином. Раскрытием эпоксидного кольца получают 1-хлор-3-(1-нафтокси)-2-пропанол, который дальше вводят во взаимодействие с изо-пропиламидом с получением пропранолола.
2-ой метод синтеза, осуществляемый теми же самыми реагентами, уже в присутствии основания, заключается в начальном получении 3-(1-нафтокси) пропиленоксида, предстоящее взаимодействие которого с изопропиламином, происходящее с раскрытием эпоксидного кольца, приводит к получению пропранолола.
Принятыми синонимами продукта являются анаприлин, обзидан, индерал и др.
5.4 Верапамил
Верапамил-5-[(3,4-диметоксифенэтил) метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил) изопропилвалеронитрил получают по схеме исходящей в качестве основного начального вещества из 3,4-диметоксифенилацетонитрила. Сам синтез конечного продукта сводится к алкилированию 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрила N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-3-хлорпропил)-N-метиламином.
Начальный 2-(3,4диметоксифенил)-3-метилбутиронитрил получают алкилированием3,4-диметоксифенилацетоннитрила изопропилхлоридом в присутствии амида натрия. Алкилирующий агент-N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-3-хлорпропил)-N-метиламин также получают исходя из 3,4-диметоксифенилацетонитрила поочередным восстановлением в 3,4-диметоксифенилэтиленам с посдедующим метилированием в N-метил-N3,4-диметоксифенилэтиламин. Дальше приобретенный N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N-метиламин алкилируют 1-хлор-3-бромпропаном в разыскиваемый N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-N-3-хлорпропил)-N-метиламин, которым иалкилируют 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрила в конечный продукт-верапамил. [3]
Синонимы продукта являются изоптин, калан, финоптин, фаликард, манидон и почти все остальные.
6. Фармакопейный анализ
6.1 Каптоприл
М.м=217,2
Содержит не наименее 98,0% и не наиболее 101,5% каптоприла в перерасчете на сухое вещество.
Описание. Белоснежный либо практически белоснежный кристаллический порошок.
Растворимость. Просто растворим в воде, метиленхлориде и метаноле.
Подлинность. Инфракрасный диапазон субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от4000 до 400см-1 пот положению полос поглощения должен соответствовать диапазону обычного эталона каптоприла.
Прозрачность раствора. Раствор 0,2г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным либо выдерживать сопоставление с образцом I.
Цветность раствора. Раствор, приобретенный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть тусклым либо выдерживать сопоставление с образцом В9.
pH. От 2,0 до 2,6 (2% раствор).
Посторонние примеси. Определение проводят по способу ВЭЖХ.
Испытуемый раствор.0,05 г субстанции растворяют в 100 мл подвижной фазы (ПФ).
Раствор сопоставления. 2 мл испытуемого раствора помещают в мерную пробирку (100 мл), доводят объемом раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор для проверки пригодности системы. 0,01 г субстанции растворяют в 100 мл ПФ и добавляют 1 мл 0,05 М йода. 1мл приобретенного раствора разводят ПФ до 10 мл.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. На хроматограмме обязано наблюдаться 3 пика. порядок элюирования пиков: калия йодид, каптоприла дисульфид. Разрешение (R) меж пиками каптоприла и каптоприла дисульфида обязано быть не наименее 2,0.
Утрата в массе при высушивании. Около 1 г (четкая навеска) субстанции сушат при остаточном давлении 5 мм рт. ст. и при температуре 60 0С в течение 3ч. Утрата в массе не обязана превосходить 1,0 %.
Сульфатная зола и томные сплавы. Сульфатная зола из 0,5 г субстанции не обязана превосходить 0,2 % и обязана выдерживать тесты на томные сплавы (не наиболее 0,002 % в субстанции).
Количественное определение. Около 0,3 г субстанции растворяют в 100 мл воды, добавляют 10 мл серной кислоты разведенной 16 %,1 г калия йодида и титруют 0,0167 М веществом калия йодида до возникновения слабо — голубого окрашивания, не исчезающего в течении 30 с (индикатор — 2мл раствора крахмала).
Параллельно проводят контрольный опыт.[4]
6.2 Спиронолактон
Содержит не наименее 98,0% и не наиболее 102,0% спиронолактона в пересчёте на сухое вещество.
Описание. От белоснежного до желтовато-белого цвета кристаллический порошок.
Растворимость. Фактически нерастворим в воде, растворим в спирте 96%, не много растворим в эфире.
Подлинность. Инфракрасный диапазон субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать диапазону обычного эталона спиронолактона.
Ультрафиолетовый диапазон поглощения раствора субстанции, приготовленного для количественного определения, в области от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 238 нм.
К 0,01 г субстанции добавляют 2 мл 50 % раствора серной кислоты и встряхивают. Появляется оранжевый раствор с интенсивной желтовато-зелёной флуоресценцией. Осторожно нагревают раствор. цвет становится активно красноватым и выделяется сероводород, вызывающий почернение бумаги, пропитанной свинца ацетатом. Добавляют 10 мл воды, появляется зелено-жёлтое окрашивание с флуоресценцией либо выпадает осадок.
температура плавления. От 198 до 207 С.
Удельное вращение. От -33 до -37 в пересчёте на сухое вещество (1% раствор субстанции в хлороформе).
Меркаптосоединения. 2 г субстанции встряхивают в течение 1 мин с 20 мл воды и фильтруют. К 10 мл фильтрата добавляют 0,05 мл 0,01М раствора йода и 0,1 мл раствора крахмала и перемешивают, возникает голубое окрашивание.
Хром. Раствор сопоставления. К 1 мл 14% раствора серной кислоты добавляют 0,5 мл свежеприготовленного раствора калия бихромата, разбавляют водой до 20 мл и добавляют 0,5 мл раствора дифенилкарбазида.
Раствор дифенилкарбазида. 0,200 мг дифенилкарбазида растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 90 мл этанола.
0,2 г субстанции помещают в платиновый тигель, добавляют 1 г калия карбоната и 0,3 г калия нитрата. Осторожно нагревают до возникновения дыма и сжигают при температуре от 600 до 650 С до удаления углерода. Охлаждают, осадок растворяют при аккуратном нагревании в 10 мл воды, фильтруют и разбавляют водой до 20 мл. к 10 мл приобретенного раствора добавляют 0,5 г мочевины и потом 14% раствор серной кислоты до получения кислого раствора. Опосля прекращения газовыделения добавляют ещё 1 мл 14% раствора серной кислоты, разбавляют водой до 20 мл и добавляют 0,5 мл раствора дифенилкарбазида. Раствор должен быть не наиболее активно окрашен, чем раствор сопоставления.
Посторонние примеси. Подвижная фаза (ПФ). Смесь ацетонитрил — тетрагидрофуран — вода (4:9:37).
Испытуемый раствор. 0,0625 г субстанции помещают в мерную пробирку вместимостью 25 мл, растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор сопоставления А. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную пробирку вместимостью 100 мл и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор сопоставления Б. растворяют 0,025 г обычного эталона канренона (эталон ВР либо аналогичного свойства), помещают в мерную пробирку вместимостью 10 мл, растворяют в 1 мл тетрагидрофурана и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор сопоставления С. 1 мл раствора сопоставления Б помещают в мерную пробирку вместимостью 100 мл и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки пригодности системы 1. Соединяют 1 мл испытуемого раствора и 1 мл раствора сопоставления Б и разбавляют ПФ до 100 мл.
Раствор для проверки пригодности системы 2. 1 мл раствора сопоставления А разбавляют ПФ до 10 мл.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы 1. Разрешение меж пиками канренона и спиронолактона обязано быть не наименее 1,4..
Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы 2. Отношение сигнал/шум обязано быть не наименее 6.
Хроматографируют раствор сопоставления А не наименее 5 раз. Относительное обычное отклонеине площади пика спиронолактона не обязано превосходить 5 %.
Хроматографируют раствор сопоставления А и испытуемый раствор (детектирование при 254 нм). время регистрации хроматограммы испытуемого раствора обязано не наименее чем в 2 раза превосходить время удерживания основного пика.
Площадь пиков сторонних примесей, не считая пика канренона на хроматограмме испытуемого раствора, обязана быть не больше площади пика на хроматограмме раствора сопоставления А.
Хроматографируют раствор сопоставления и испытуемый раствор (детектирование при 283 нм).
Площадь пика канренона на хроматограмме испытуемого раствора обязана быть не наиболее площади пика канренона на хроматограмме раствора сопоставления С.
Общее содержание канренона и остальных примесей, определённых при 2-ух волнах детектирования, обязано быть не наиболее 1%.
Утрата в массе при высушивании. Около 1 г субстанции сушат при температуре от 100 до 105 С до неизменной массы. Утрата в массе не обязана превосходить 0,5%.
Сульфатная зола. Из 1 г субстанции не обязана превосходить 0,1%.
Остаточные органические растворители. В согласовании с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В согласовании с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение.
Около 0,05 г субстанции помещают в мерную пробирку вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле, доводят объём раствора метанолом до метки. 1 мл приобретенного раствора помещают в мерную пробирку вместимостью 50 мл, объём раствора доводят метанолом до метки. Определяют оптическую плотность приобретенного раствора на спектрофотометре в кювете с шириной слоя 10 мм в максимуме поглощения при 283 нм, содержание вычисляют по формуле.[5]
6.3 Верапамила гидрохлорид
Содержит не наименее 99,0%верапамила гидрохлорида в перерасчете на сухое вещество.
Описание. Белоснежный либо практически белоснежный кристаллический порошок.
Растворимость. Просто растворим в хлороформе и метаноле, растворим в воде, равномерно растворим в спирте 96%.
температура плавления. От 140 до 144 0С.
Прозрачность раствора. Раствор 1г субстанции в 20мл воды должен быть прозрачным либо выдерживать сопоставление с образцом I.
рH. От 4,5 до 6,0 (5% раствор).
Посторонние примеси. Определение проводят способом ВЭЖХ.
Раствор натрия ацетата. 1,23 г натрия ацетата безводного растворяют в 500 мл воды, добавляют 33 либо перемешивают.
Испытуемый раствор. 0,02 г субстанции растворяют в 10 мл подвижной фазы (ПФ).
Раствор сопоставления А. 3мл испытуемого раствора переносят в мерную пробирку (100 мл), доводят оббьем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1мл приобретенного раствора переносят в мерную пробирку(100 мл), доводят оббьем раствора ПФ до метки и перемешивают.
Раствор сопоставления Б. 5 мл испытуемого раствора переносят в мерную пробирку (100 мл), доводят оббьем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1мл приобретенного раствора переносят в мерную пробирку (10 мл), доводят размер раствора ПФ до метки перемешивают.
Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Относительные времена удержания компонент: примесь В верапамила — около 0,88; верапамил — 1,00. Разрешение (R) меж пиками обязано быть не наименее 1,5.
Хроматографируют раствор сопоставления А, раствор сопоставления Б и испытуемый раствор. время регистрации хроматограммы испытуемого раствора обязано не наименее чем в 4 раза превосходить время удержания основного пика.
Сульфатная зола и томные сплавы. Сульфатная зола из 1 г субстанции не обязана превосходить 0,1% и обязана выдерживать испытание на томные сплавы (не наиболее 0,001% в субстанции).
Пирогенность. тест — доза 0,5 мг субстанции в 1мл воды для инъекций на 1кг массы звериного.
Количественное определение. Около 0,4 г субстанции помещают к коническую пробирку (100 мл), растворяют в 40 мл уксусной кислоты ледяной, добавляют 10 мл раствор ртути окисной ацетата, 5 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М веществом хлористой кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.
Параллельно проводят контрольный опыт. [4]
хим антигипертензивный каптоприл верапамил
7. Сводная таблица препаратов
№
Структурная формула
МНН, синонимы
Систематическое заглавие
способы получения
Способы анализа
1
Резерпин,
Серпасил,
Бринердин,
Диупрес
3,4,5-триметоксибензоат метилрезерпата
2
Клофелин,
Гемитон,
Катапрессан,
Хлофазолин
(2,6-Дихлорфениламино)- имидазолина гидрохлорид
3
Спиронолактон
Альдактон
Верошпирон
Лактон-3-(3оксо-7 альфа-тиоацетил-17 бета-окси-4-андростен-17-альфа-ил)пропионовой кислоты
4
Апрессин
непрессал
1-Гидразининофталазин гидрохлорид
5
Метилдофа
Допегит
Алдомет
алдомин
L- альфа- метил- бета- (3, 4- диоксифенил), паланин либо альфа — метилдофа
6
Молсидомин
Корватон
Синлофарм(Б)
Этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино-сиднонимина
7
Нитропруссид натрия
Нанипрусс
Ниприд
Нипрутон
Натрий нитрозилпентацианоферрат
8
Димекарбин
Мекарбинат
1,2-Диметил-3-карбэтокси-5-оксииндол
9
Каптоприл
Капотен
каприл
1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин
10
Пропранолол
Анаприлин
Обзидан
Индерал
1-(изо-прпиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол
Литература
1. М. Циммерман, В.Т. Эниг, В. Вутке. средства, т.1 :М, Медицина,1998. — 624 с.
3. Вартанян Р.С. синтез главных фармацевтических средств. — М.; Мед информационное агентство, 2004. — 845 с.
4. Муниципальная фармакопея русской федерации/ “Издательство” Научный центр экспертизы средств мед внедрения”. — изд. ХII, Ч.1. Росздравнадзора, 2008. — 704 с.
5. Державна фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр».-1-е вид.- Доповнення 2. — Харків: Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр», 2008. — 620с.
]]>