Учебная работа. Апоптоз как регулятор иммунной системы

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (6 оценок, среднее: 4,83 из 5)
Загрузка...
Контрольные рефераты

Учебная работа. Апоптоз как регулятор иммунной системы

Реферат

на тему: «Апоптоз, как регулятор иммунной системы»

Введение

Апоптоз — неповторимый механизм сигналиндуцированной запрограммированной смерти одной клеточки либо группы клеток многоклеточного организма. Сигналы, запускающие механизмы апоптоза, активируют ферменты, которые вызывают фрагментацию ДНК на участки 50-300 п.н. и разрушение клеточки. Опосля этого начинаются фагоцитоз и элиминация апоптозных телец (дебриса) макрофагами.

Признаками апоптоза являются уменьшение размеров клеточки, уплотнение и фрагментация хроматина, скопление его около ядерной мембраны, уменьшение размера цитоплазмы. При всем этом смерть клеток не сопровождается воспалением и повреждением тканей. Апоптоз индуцируется большинством веществ (в малых концентрациях), вызывающих некроз, также сигналами, поступающими от регуляторных клеточных молекул (гормонов, цитокинов, антигенов, суперантигенов, моноклональных антител).

Апоптоз ИКК развивается вследствие поступления «неполных» либо недостаточно полных костимуляторных сигналов снаружи. Сигнал к апоптозу реализуется при содействии его индукторов с мембранной молекулой — антигеном АРО-l/Fas(CD95), относящейся к семейству рецепторов ФНО. APO-MFas экспрессируется на клеточках почти всех типов, a Fas лиганд — в главном па активированных Т-лимфоцитах. Активация Fas обусловливает его взаимодействие с Fas-ассоциированным белком, содержащим домен, индуцирующий погибель клеточки.

Связывание прокаспазы 8 с сиим доменом сопровождается ее активацией. В свою очередь, активированная форма каспазы 8 разрушает (активирует) еще 9 остальных прокаспаз, которые завершают процесс апоптоза. Функцией каспазы 3 являются активация 2, 6, 7 и 9 каспаз, конденсация хроматина и фрагментация ДНК . Она более исследована. процесс апоптоза быть может блокирован рядом белков ингибиторов (bcl-2 и др.).

Апоптоз служит регулятором количества клеточных популяций организма и принципиальным фактором селекции клонов лимфоцитов. Он также играет только важную роль в почти всех физиологических действиях — эмбриогенезе, формировании нейронов, системы иммунитета, тканевого гомеостаза, иммунологической толерантности. Обратным апоптозу действием является некроз — повреждение обычных тканей.

Актуальность темы

В крайние годы ученые разных био и мед специальностей заинтересовались неувязкой апоптоза — запрограммированной смерти клеток. Клеточный состав большинства органов всех {живых} особей фактически схож, колебания относительно невелики. Актуальный цикл клеток различных систем неодинаков, при всем этом происходит неизменная их смена. Этот закономерный клеточный парадокс, наблюдаемый во всех ядросодержащих клеточках организма человека и звериных, J. Кerr и соавторы (1972) окрестили апоптозом (греч. — осеннее опадание листьев с деревьев). Клеточное всепостоянство регулируется генетическими программками организма, одна из которых описывает интенсивность клеточного деления, иная — клеточную смерть.

В литературе встречаются два термина — «программированная клеточная погибель» и «апоптоз». Большая часть создателей употребляют их как синонимы. Но они охарактеризовывают разные стороны смерти клеток. Запрограммированная смерть клеток — это наиболее обширное понятие, определяющее совокупа сложных биохимических действий, а апоптоз — морфологическое осознание погибели. J. Kerr и соавторы выдвинули теорию о принципном различии обычной клеточной смерти в зрелом организме как формы клеточного обновления и патологической смерти — некроза клеток при разных повреждениях тканей (травма, ишемия — местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором , приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа) и др.). Для некроза типично набухание и разрыв клеточной оболочки, выход клеточного содержимого в окружающую среду и развитие воспаления. При апоптозе происходит конденсация клеточных частей (ядро, протоплазма), но клеточная мембрана сохраняется целой, погибшие клеточки фагоцитируются макрофагами, воспаление не развивается. Конкретные предпосылки апоптической смерти клеток совсем не установлены, но большая часть создателей считают, что

Более всераспространенный путь реализации апоптоза — это инициация физиологическими сигналами-индукторами, которые воспринимаются спец клеточными сенсорами. Их активация вызывает поочередные этапы внутриклеточных биохимических действий. Сигналами являются почти все причины (на биологическом уровне активные вещества, дисгормональные ситуации, антигенные перегрузки, антитела к рецепторам клеток для антигенов, некие цитокины и др.). Сигналами быть может как наличие, так и отсутствие нужного вещества в среде, окружающей клеточку. нрав ответа на эти сигналы неоднозначен и, как показывает А.А. Ярилин (1996), зависит от ряда причин (индивидуальности и состояние клеток, стадия их активации и дифференцировки). восприятие сигналов осуществляется через белковые молекулы на мембране клеток — нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри, состоящие из 3-х частей (внеклеточной, внутриклеточной и промежной, пронизывающей мембрану клеточки). Внеклеточная (внешняя) часть сенсора может принимать сигналы определенного строения, находящиеся или в вольном состоянии, или на мембране остальных клеток.

Посреди устройств био смерти более всепригодным является механизм специфичных рецепторов Fas (Fas R2, Apo1, CD95). Fas экспрессируется на поверхности почти всех типов клеток: активированных Т- и В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, фибробластов, кератиноцитов, трансформированных вирусами и т.д. Он относится к семейству рецепторов фактора некроза неоплазма»> — патологический процесс (ФНО; TNF — tumor necrosis factor). Это мембранный белок, имеющий в собственной структуре внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический участки (домены). Этот сенсор активизируется подходящим антигеном — Fas-лигандом (Fas-L). Fas-лиганд (Apo 1 L, CD 95 L) — индуктор апоптоза; это цитокин, имеющий две формы — нерастворимую, связанную с мембраной клеточки, и растворимую, которая выходит при отщеплении его от эффектора. Fas-L реагирует с 3-мя молекулами Fas, вызывает активацию каспазного каскада и апоптоза. Fas-L — мембранный протеин второго типа, аминотерминал которого находится в цитоплазме, а С-концевой участок — во внеклеточном пространстве. Связывание Fas-L и Fas, либо соединение Fas с антителами IgM либо IgG3, вызывает апоптоз в клеточках, несущих Fas. В цитоплазматическом участке Fas имеется гомологичный домен, который вызывает индукцию сигнала смерти (death domen (DD) — домен погибели). В процессе активации может быть усиление экспрессии Fas-рецептора.

Внутриклеточная часть сенсора связана с определенными клеточными ферментами, потому в итоге деяния внешнего сигнала в клеточке происходят биохимические сдвиги, гидролиз липидов клеточной мембраны, изменение уровня в молекулах белковых регуляторов, что ведет к изменению набора внутриклеточных РНК , которые содержатся в клетках всех живых организмов) и белков. Каспазы обусловливают расщепление антиапоптозных белков из семейства Bcl-2, протеолиз ингибитора ДНК -азы и фрагментацию, нарушение цитоскелета клеточки. Следствием этого является уплотнение хроматина — головного внутриядерного компонента, содержащего ДНК и белки. Ядро распадается на фрагменты — хроматиновые тельца, разрушается цитоплазма.

Апоптоз может происходить и без роли каспаз, но при завышенном синтезе белков — промоутеров апоптоза семейства Вах и Ваk. Регуляция апоптоза определяется концентрацией в клеточке белков-регуляторов. Это белки семейства Вах, молекулы которых могут создавать димеры. Завышенное содержание их содействует апоптозу. Белок Bcl-2 тоже создает димеры, но он может соединяться с белком Вах, образуя гетеродимер Вах/Bcl-2, и апоптоз задерживается, т.е. повышение содержания белка Вах содействует смерти клеточки (если есть сигнал из окружающей среды), а при доминировании Bcl-2 клеточка от смерти защищена.

В мембране митохондрий локализуются протеины ядерных генов Ced9/Bcl-2, одни из которых (Bcl-2, Bcl-xa) ингибируют апоптоз, остальные (Вах, Ваk) — стимулируют его. Соотношение ингибиторов и стимуляторов описывает способность клеточки к апоптозу. Узнаваемый ген р53 несет ответственность за синтез протеина р53, он локализуется в ядре клеточки и регулирует экспрессию генов, блокирующих клеточный цикл. Белок р53, вызывая остановку деления клеточки, предупреждает возникновение мутантных клеток. Гены семейства Bcl-2 контролируются геном р53, но эффект крайнего неоднозначен, он может провоцировать и пролиферацию, и апоптоз, потому финал зависит от индивидуальности программки клеточной полосы, наличия цитокинов, также ряда остальных причин.

Так как передача апоптогенных сигналов индуцируется различными факторами и действиями, как следует, и пути их поступления вовнутрь клеточки различны. Зависимо от нрава пускового сигнала различают несколько разновидностей апоптоза. Если сигнал передается через клеточные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри, то происходит активация тирозинкиназ, фосфолипазы С, врубаются ионы кальция, Са2+/кальмодулин-зависимая протеинфосфатаза, протеинкиназы. Это ведет к активации Т-клеток, их митозу.

При иной разновидности апоптоза, вызванной глюкокортикоидами, участвует система повторяющегося АМФ. При повышении его уровня вследствие активации аденилатциклазы и фосфолипазы А2 либо при ингибировании фосфодиэстеразы цАМФ усиливается фрагментация ДНК и наступает смерть клеточки — эффект через активацию протеинкиназы А.

Если сигнал происходит от цитокинов (ФНО-a), то это ведет к каскаду реакций, формирующих транскрипционные причины, активации генов и апоптозу через Fas-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри. Принципиальная роль в развитии апоптоза отводится ионам кальция и активаторам протеинкиназы С.

Одним из главных устройств реализации апоптоза является деградация ДНК , проходящая ряд шагов с ролью Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы, что ведет к фрагментации хроматина и ядра. Основная причина смерти клеток — истощение пула АТФ вследствие активации поли (АДР-рибоза) полимеразы в ответ на повреждение ДНК . Расщепление ДНК сопровождается энергетическим голоданием, которое развивается в связи с повышением расхода АТФ на репарацию покоробленной ДНК , усиливается активация фермента поли (АДР-рибоза) полимеразы, истощается АДР-рибозный комплекс.

Проявления апоптоза в главном биохимические, морфологические и цитофлюорометрические. Биохимическими проявлениями апоптоза являются активация ферментов (эндонуклеаз, трансглутаминазы), фрагментация ДНК — расщепление в итоге ее разрыва при электрофорезе выявляется в виде «лесенки». При некрозе же признак деградации ДНК — «размазанный» нрав передвижения ДНК при электрофорезе, изменение структуры клеточной мембраны. Морфологические признаки апоптоза: сморщивание клеток и уплотнение мембран, что обусловливается активацией трансглутаминазы, которая вызывает перекрестное сшивание мембранных белков.

Можно выделить 2 стадии клеточных конфигураций:

— 1-ая стадия — преапоптоз — уменьшение размеров и сморщивание клеточки, уплотнение и фрагментация хроматина; конфигурации в ядре (возникают осьмиофильные скопления хроматина по периферии). Эти конфигурации обратимы. На стадии преапоптоза процесс смерти клеточки быть может задержан специфичными регуляторами, блокирующими каспазы-индукторы или их разрушающими. Активация же эффекторных каспаз приводит к смерти клеточки;

— 2-ая стадия — инвагинация в ядерной мембране, хроматиновые фрагменты отходят от ядра (апоптические тельца). В цитоплазме происходит конденсация и сморщивание гранул, расширение эндоплазматического ретикулума, отмечается утрата клеточной мембраной ворсинок и обычной складчатости, формирование на поверхности клеточки пузырей. Как следует, более важные конфигурации при апоптозе происходят в ядре клеточки и выражаются в конденсации и фрагментации хроматина, что является результатом деградации ДНК вследствие активации эндонуклеаз.

Цитофлюорометрическое изменение структуры мембран ведет к экспрессии на поверхности клеток детерминантных групп (они необыкновенны), по этому апоптические клеточки стремительно распознаются фагоцитами (макрофагами, нейтрофилами, мезангиальными клеточками почек) как чужеродные, поглощаются ими и разрушаются.

Необыкновенную роль в жизнедеятельности иммунной системы играет запрограммированная смерть клеток. На всех шагах клеточного развития — пролиферации и дифференцировки — она является способом отбора иммунокомпетентных клеток (ИКК), регулирует их ответ на антигенные стимулы, описывает нрав иммунного ответа либо формирование иммунологической толерантности. На ранешних шагах кроветворения в отборе ИКК регулирующую функцию делает фактор стволовых клеток (SCF). На последующих шагах дифференцировка клеток определяется весьма почти всеми факторами, выполняющими роль как индуктора, так и причин выживания.

Есть две другие формы ответа разных популяций клеток иммунной системы на антигенную стимуляцию — пролиферация либо апоптоз.

Апоптоз — активная форма реакции ИКК не только лишь на неблагоприятные, да и на физиологические, и на активирующие (антигены, митогены) действия. Апоптоз ИКК обоснован взаимодействием сенсора Fas (CD 95/Apo 1) и его лиганда Fas-L, которые экспрессируются на их. Экспрессия Fas возрастает под воздействием интерферона-г и ИЛ-2. индукция Fas-L наступает при антигенной стимуляции (Moulian N. et al., 1998). Установлено, что наиболее 95% тимоцитов, поступающих в вилочковую железу (тимус), удаляются методом апоптоза в процессе их селекции и облучения (Wylle A.H., 1980). Апоптоз в тимусе совершается без системы Fas/Fas-L. Апоптоз Т-клеток снутри тимуса обоснован действием агентов, посреди которых глюкокортикоиды либо продукты со схожим действием, также комплексы рецепторовTCR-CD3 с антигенами.

Большая часть незрелых Т-лимфоцитов гибнет на ранешних шагах собственного развития из-за неверного направления Т-рецептора, либо аутореактивности. На периферии зрелые Т-клетки распознают собственные антигены и погибают при периферической клональной делеции с ролью Fas-рецепторов в силу активации их аутоантигенами. Имеются и мембранные молекулы, способные видоизменять активационный сигнал (CD4 и CD8), их перекрестное сшивание активирует апоптоз через TCR-CD3. Защищают клеточки от активационного апоптоза мембранные молекулы: для В-лимфоцитов — CD40, для Т-лимфоцитов — CD28.

Апоптомз (греч. брьрфщуйт — опадание листьев) — явление программируемой клеточной погибели, сопровождаемой набором соответствующих цитологических признаков (маркеров апоптоза) и молекулярных действий, имеющих различия у одноклеточных и многоклеточных организмов.

Апоптоз — форма смерти клеточки, проявляющаяся в уменьшении её размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении внешной и цитоплазматической мембран без выхода содержимого клеточки в окружающую среду. Невзирая на то, что обычно наиболее принципным является нюанс программированности и активный нрав смерти, чем сопутствующие ей морфологические конфигурации, почаще употребляется термин «апоптоз», возможно, из-за его краткости. Содержание

История

термин введён в 1972 году Керром с соавторами для обозначения формы смерти клеток, макетом которой является смерть тимоцитов под действием глюкокортикоидов. Эта форма клеточной погибели была отождествлена с ранее описанной программированной смертью клеток: разница в обозначениях отражает методы идентификации смерти — морфологический в первом и биохимический во 2-м случае. Невзирая на критику, это отождествление, допускающее внедрение 2-ух определений как равнозначных, сохраняется до реального времени.

Было предложено различать два типа клеточной погибели: апоптоз и некроз. Принципное различие: тогда как некроз является результатом незапланированного действия и происходит спонтанно, апоптоз является чётко регулируемым действием элиминации клеточки. Некроз развивается при действии наружных по отношению к клеточке повреждающих агентов и неадекватных критерий среды (гипоосмия, последние значения рН, гипертермия, механические действия, действие агентов, повреждающих мембрану, формирование пор в мембране с ролью причин комплемента).

Механизмы апоптоза

Белки, участвующие в апоптозе: Апоптосома

1. При помощи сигнала клеточной смерти

2. При помощи CD8+ клеток

3. При помощи гена P53

4. При помощи гена MYC

Различие апоптоза и некроза

Программированная смерть является результатом реализации генетической программки либо ответом на наружные силы и просит издержек энергии и синтеза макромолекул de novo. основное отличие некроза от апоптоза, в том, что некроз — это погибель клеточки вследствие её повреждения (хим, теплового, рентгеновского излучения и т.д.). Апоптоз — это запрограммированная клеточная смерть, которая происходит вследствие работы почти всех ферментов, как самой клеточки, так, может быть, и остальных клеток-соседей.

Во время некроза клеточка вакуолизируется (меняется строение внешной плазматической мембраны, по градиенту концентрации вода поступает вовнутрь клеточки, все органеллы начинают набухать), лизосомы переваривают все содержимое клеточки, клеточка лопается. Её содержимое выбрасывается во внеклеточное место, что, как следует, вызывает воспаление , и в предстоящем поглощается фагоцитами.

Соответствующими признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются: переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в внешний монослой, выход цитохрома С из межмембранного места митохондрий в цитоплазму, активация цистеиновых протеиназ (каспаз), образование активных форм кислорода, сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны, уменьшение объёма клеточки, разрывы нитей ядерной ДНК в межнуклеосомальных участках, конденсация хроматина по периферии ядра, следующий распад ядра на части, фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца. Апоптотические тела захватываются примыкающими клеточками, могут и фагоцитами, как в случае некроза. Выброса клеточного содержимого не происходит, воспаления не возникает. Некроз характерен для группы клеток, апоптоз для одной.

Как на данный момент понятно, не считая апоптоза, есть и остальные виды программируемой клеточной погибели. Они характеризуются иными наборами признаков, но они все являются кропотливо регулируемыми действиями. Апоптоз является полезным и нужным для жизнедеятельности существа действием.

Апоптоз является на генном уровне запрограммированным защитным механизмом, который ориентирован на пуск самоуничтожения патологически модифицированных, мутировавших клеток (содержащих дефектные ДНК ), ради сохранения целостности макроорганизма. Как правило, борьба с дефектными клеточками не ограничивается лишь пуском апоптоза, и протекает при активации реакций клеточного и гуморального иммунитета. Проявлением дефицитности апоптоза служит неконтролируемое деление атипичных клеток, другими словами образование и рост неоплазма»> — патологический процесс. В то же время, усиленный апоптоз может приводить к преждевременному старению, развитию клеточной аплазии и дегенерации. В истинное время при разработке современных способов противоопухолевого исцеления много внимания уделяется действиям клеточной регуляции и индукции апоптоза.

Апоптоз и иммунитет

С 1990-х годов апоптоз интенсивно изучается, так как выяснилось, что нарушения апоптоза приводят к разным заболеваниям. Так, недочет апоптоза приводит к раку и остальным опухолям; излишек апоптоза приводит к потере клеток, к примеру при нейродегенеративных действиях.

Апоптоз наступает, а именно, если клеточка заражена вирусом либо очень очень повреждена брутальными хим агентами либо ионизирующим излучением (к примеру, рентгеновскими лучами). Решение о апоптозе клеточки может принять она сама, примыкающие клеточки либо иммунные клеточки. Если клеточка не в состоянии произвести апоптоз из-за мутации либо инфецирования вирусом, она может начать делиться бесконтрольно, что приводит к процесс, представленный новообразованной тканью) (син. новообразование. Так, человечий папилломавирус употребляет собственный ген Е6, чтоб повредить белок p53, критически принципиальный для апоптоза. В итоге этот вирус приводит к развитию рака шеи матки, другими словами является онковирусом.

Апоптоз важен для иммунитета: Т-клетки, созревая в тимусе, тестируются на способность распознать чужеродный антиген. Те из их, кто не способен это создать (а это около 97% всех вновь созревающих клеток), приговариваются к апоптозу. Последующий тест — тест на сохранность «для собственных»: клеточки, очень очень реагирующие на собственные белки, тоже приговариваются к апоптозу.

В предстоящем, встретив клеточку с чужеродным белком, Т-клетки и B-клетки подают ей сигнал на совершение апоптоза.

Апоптоз и гомеостаз обычного развития

Апоптоз играет важную роль в поддержании гомеостаза. Раз в день у здорового человека возникает от 50 до 70 млрд новейших клеток, и такое же количество их погибает, в главном за счёт апоптоза. За год обновляется столько клеток, что их общий вес равен весу тела.

В отличие от некроза, при котором клеточка раздувается и лопается, выбрасывая своё содержимое (потенциально вредное) в межклеточное место, при апоптозе клеточка сжимается и нередко делится на части. В итоге остатки клеточки могут быть поглощены (путём фагоцитоза) примыкающими клеточками либо макрофагами.

Апоптоз играет важную роль в развитии зародышей и морфогенезе звериных и растений. Так, к примеру, разделение пальцев у зародыша просит, чтоб клеточки, находящиеся меж пальцами, погибли.

Роль апоптоза в защите от онкологических болезней

Современная химиотерапия опухолей нередко базируется на усилении апоптоза в раковых клеточках исходя из того, что они наиболее чувствительны к нему, нежели обыденные не-раковые клеточки. К огорчению, на продвинутых стадиях опухолевого процесса апоптоз в раковых клеточках, как правило, подавлен. Некие интерфероны усиливают экспрессию гена p53, помогая апоптозу. В итоге эти интерфероны помогают борьбе с раком. Новое лечущее средство от рака лёгких гефитиниб ингибирует белок-рецепторную протеинкиназу EGFR-тирозинкиназа (EGFR tyrosine kinase), которая делается в раковых клеточках лёгких и запускает каскад реакций, активирующих апоптоз. В итоге гефитиниб употребляется для исцеления рака лёгких с минимумом побочных эффектов. Лилинг Янг (Liling Yang) и др. [1] нашли, что в одном из типов раковых клеток лёгких, NCI-H460, апоптоз блокируется лишним выделением вещества, которое окрестили X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). Этот ингибитор, связываясь с каспазой-9, подавляет действие цитохрома С. Янг и её соавторы синтезировали пептид SmacN7, уничтожающий XIAP-ы, по этому апоптоз опять начал действовать, и раковые неоплазма»> — патологический процесс у мышей стали уменьшаться.

Литература

апоптоз смерть клеточка онкология

1. Белозеров Е.С., Мешкевич В.С. Клиническая иммунология-Изд-во «Альмар», 2006 г.

2. Гордеева А.В., Лабас Ю.А., Звягильская Р.А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия, 2009, том 69, вып. 10, с. 1301-1313 pdf html

3. Галицкий В.А. Появление эукариотических клеток и происхождение апоптоза // Цитология, 2008, том 47, вып. 2, с. 103-120

4. Клиническая иммунология / Под ред. Караулова А.В. М-2005 г.

5. Митин А.А. Клиническая иммунология — СПб, 2008 г.


]]>