Загрузка...
Учебная работа. Биохимия сахарного диабета
Запорожский муниципальный мед институт
Кафедра био химии и лабораторной диагностики
Реферат
на тему:
Выполнила:
студентка 2 курса 14 группы
мед факультета
Чмуль Карина Олеговна
г. Запорожье, 2007 г.
План
Ш Инсулинзависимый сладкий диабет
Ш Клеточный иммунитет
Ш Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки
Ш Интерлейкин-1
Ш Модель аутоиммунной смерти ?-клеток
Ш недостаток инсулина
Ш Коматозные состояния (острые отягощения) при диабете
Ш Гликирование белков — одна из основных обстоятельств поздних осложнений сладкого диабета
Ш Диабетические ангиопатии
Ш Диабетические макроангиопатии.
Ш Микроангиопатии.
Инсулинзависимый сладкий диабет
1. При ИЗСД происходит разрушение ?-клеток в итоге аутоиммунной реакции
Гипергликемия и остальные первичные совпадение ИЗСД обоснованы недостатком инсулина, который в свою очередь вызван уменьшением количества ?-клеток (также островков Лангерганса) в поджелудочной железе. Огромное количество экспериментальных и клинических исследовательских работ показывает на то, что разрушение островков происходит в итоге клеточной аутоиммунной реакции.
При манифестации (т.е. первом клиническом проявлении) ИЗСД практически постоянно находится воспалительная реакция в поджелудочной железе — инсулит. Панкреатический инфильтрат при ИЗСД содержит Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги. При всем этом инфильтрат появляется лишь в тех островках, в каких есть ?-клетки. В островках, продуцирующих глюкагон, соматостатин, но не содержащих ?-клеток, нет и инфильтрата. Таковая локальность, точечность реакции показывает на то, что предпосылкой ее являются составляющие и характеристики, присущие лишь ?-клеткам. Как демонстрируют почти все наблюдения, специфика повреждения ?-клеток быть может следствием клеточной аутоиммунной реакции.
Главными молекулами, обеспечивающими клеточный иммунитет, являются Т-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри и белки головного комплекса гистосовместимости (белки ГКГ). Эти два семейства молекул принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов, в которое заходит также семейство иммуноглобулинов (нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри и белки ГКГ — это интегральные белки клеточных мембран.
Т-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри имеются на поверхности Т-лимфоцитов, а белки ГКГ — на поверхности фактически всех клеток. Т-поверхности мембраны, также трансмембранный домен и маленький цитоплазматический домен:
Строение Т-рецепторов (а) и белков ГКГ классов I (б) и II (в). Стрелки указывают на пептиды — лиганды белков ГКГ; М — ?2-микроглобулин
Т-рецептор составляет часть многомолекулярного белкового комплекса, включающего в общей трудности 7- 9 пронизывающих мембрану пептидных цепей. Этот комплекс формируется в цитозоле и потом врубается в мембрану. Существует огромное количество клонов Т-лимфоцитов, различающихся по структуре вариабильного домена, т.е. огромное количество Т-рецепторов с разной спецификой к лигандам. Обилие Т-рецепторов возникает так же, как и обилие несколько различающихся по структуре и функциям. Белки класса I содержат две нековалентно связанные пептидные цепи — легкую и томную. Томная цепь собственной большенный N-концевой частью экспонирована на внешной поверхности клеточной мембраны, дальше следуют маленькие трансмембранный и цитоплазматический домены. Легкая цепь представлена ?2-микроглобулином (?2m). Внеклеточная часть тяжеленной цепи содержит три глобулярных домена: ?1 и ?2 — вариабильные домены, ?3 — постоянный домен, схожий по структуре с пептидом ?2m.
Белки ГКГ класса II — это гомодимеры; на поверхности клеточки экспонированы вариабельный и постоянный глобулярные домены обеих цепей.
Белки ГКГ класса I имеются фактически во всех клеточках организма человека, а класса II — лишь в макрофагах, В-лимфоцитах и неких специализированных эпителиальных клеточках. В геноме человека имеется только несколько генов (генных локусов) белков ГКГ (гены HLA). Но в популяциях человека понятно огромное количество аллельных вариантов этих белков — варианты белков класса I и варианты белков класса II; отдельные индивиды могут наследовать только один (гомозиготы) либо два (гетерозиготы) из этих вариантов, при этом возможность наследования различными индивидумами схожих вариантов ничтожна. Т.о. меж людьми есть личные различия по белкам ГКГ. Конкретно с сиим связана трансплантационная несопоставимость индивидов.
Белки ГКГ являются сенсорами маленьких пептидов (длиной в 10 — 20 аминокислотных остатков). Центр связывания этих пептидов образуют вариабельные домены белков ГКГ. Пептиды-лиганды могут образоваться в итоге протеолитической фрагментации как собственных белков организма, так и чужеродных белков; в крайнем случае пептиды-лиганды служат антигенами, вызывают иммунную реакцию с ролью Т-лимфоцитов. К пептидам, образовавшимся из собственных обычных (не мутантных) белков на ранешних стадиях эмбрионального развития вырабатывается иммунологическая толерантность.
Комплекс белка ГКГ с пептидом служит лигандом Т-рецептора определенного клона Т-лимфоцитов. Т-лимфоцит своим Т-рецептором присоединяется к клеточке, представившей на собственной поверхности комплекс ГКГ/пептид, и если пептид в этом комплексе происходит не из собственного, а из чужеродного белка, Т-лимфоцит активизируется, и врубается механизм поражения клеточки, несущей чужеродный пептид. Подчеркнем, что Т-рецептор связан не раздельно с белком ГКГ, и не раздельно с петидом-антигеном, а конкретно с комплексом этих молекул, которые вкупе и в равной мере участвуют в образовании центра связывания для Т-рецепторов. Т.о. специфика иммунного ответа есть итог вариабельности белков ГКГ, которые определяют и выбор пептида-антигена, и выбор Т-лимфоцита соответственного клона.
Т-лимфоциты в организме человека представлены 3-мя типами: цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), имеющие механизм поражения клеток, и два типа лимфоцитов, выполняющих регуляторные функции — Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-хелперы, присоединившие антиген, стимулируют другие составляющие иммунной системы: специфичные к данному антигену остальные Т-лимфоциты, также и В-лимфоциты. Т-супрессоры, напротив, подавляют активность этих клеток. Т-хелперы, возможно, играют главную роль в инициации иммунного ответа. А именно, пролиферация и окончательная дифференцировка В-лимфоцитов, узнавших чужеродный антиген, просит активации Т-лимфоцитами.
Таблица 2. Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки
Чужеродные белки могут показаться в клеточке 2-мя способами: 1) образоваться в самой клеточке (вирусные белки, мутантные белки); 2) просочиться методом эндоцитоза в клеточки макрофагов и неких остальных фагоцитирующих клеток (любые белки, появляющиеся в жидкостях организма). Ответ клеточного иммунитета в этих вариантах будет несколько разным (табл. 2).
На рисунке приведена схема инициации клеточного иммунного ответа на эндоцитированный чужеродный белок:
Инициация клеточного иммунного ответа
антиген (Аг), обычно растворимый белок , нередко гликопротеин, эндоцитируется антигенпредставляющими клеточками (АПК; к примеру, тканевыми макрофагами либо В-лимфоцитами). В эндоцитозе участвует сенсор антигена на поверхности АПК. Комплекс Аг-рецептор интернализуется, в эндосоме происходит частичный протеолиз с образованием пептидов длиной в 10 — 20 аминокислотных остатков, пептиды соединяются с белками класса II головного комплекса гистосовместимости. Потом эндосома соединяется с плазматической мембраной, и комплекс антигенный пептид/класс II-ГКГ экспонируется на поверхности клеточки. Экспонированный комплекс быть может распознан Т-хелперами специфичного клона, несущими пригодный Т-рецептор.
Когда Аг узнается Т-хелпером, он (Т-хелпер) активизируется до этого всего в отношении транскрипции ряда цитокиновых генов. Продукция цитокинов (см. ниже) вызывает хемотаксис лейкоцитов к месту, где происходят эти действия, активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и дифференцировку рекрутированных лейкоцитов, апоптоз и много остальных био активностей.
2. Интерлейкин-1 быть может ядовитым для ?-клеток
В развитии клеточной аутоиммунной реакции участвуют цитокины. Это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного деяния, но некие из их время от времени бывают и в крови в физиологически активной концентрации. Известны 10-ки различных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные причины роста, колониестимулирующие причины. Цитокины представляют собой гликопротеины, содержащие 100 — 200 аминокислотных остатков. Большая часть цитокинов появляется и действует в почти всех типах клеток и реагирует на различные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную заразу, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1? и ИЛ-1?) — их синтез регулируется специфичными сигналами и в маленьком количестве типов клеток.
Цитокины содержатся в тканях в пикомолярных и наномолярных концентрациях, и с высочайшим сродством ведут взаимодействие со специфичными сенсорами на внешной поверхности плазматической мембраны клеток. Цитокины участвуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса, секреции, апоптоза. ИЛ-1, фактор некроза опухолей (ФНО?) и интерферон (ИФg) являются главными медиаторами развития острой фазы воспаления, инфекции и травмы. Они имеют перекрывающуюся, но все таки разную биологическую активность. Клеточки различных типов, либо разной степени дифференцированности, либо находящиеся в разном многофункциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и этот же цитокин.
Цитокины действуют на клеточки через специальные мембранные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри и протеинкиназные каскады, в итоге активизируется фактор транскрипции — белок, который транслоцируется в ядро клеточки, находит специфическую последовательность ДНК в промоторе гена, являющегося мишенью данного цитокина, и активирует этот ген.
В опытах с изолированными островками Лангерганса звериных показано, что ИЛ-1 фактически стопроцентно подавляет стимулированную глюкозой секрецию инсулина и нарушает нормальную структуру островков. В островках понижается выживаемость клеток, отмечается фрагментация ДНК , миниатюризируется содержание ДНК , т.е. индуцируется апоптоз. При всем этом повреждаются в большей степени ?-клетки; возможно, это соединено с тем, что в островках конкретно ?-клетки имеют самую большую плотность рецепторов ИЛ-1. Глюкоза защищает клеточки от токсического деяния ИЛ-1 (наращивает выживаемость клеток). При всем этом индуцируется синтез белков, а именно bcl-2, ингибирующего апоптоз.
Цитокины ИФg и ФНОa усиливают токсическое действие ИЛ-1: в их присутствии ИЛ-1 токсичен для островков в еще наименьших концентрациях. Остальные цитокины не проявляют токсического деяния в отношении островков.
ИЛ-1 индуцирует, а именно, синтез фермента NO-синтазы.Оксид азота NO — короткоживущий вольный радикал с высочайшей обскурантистской способностью. Он участвует в регуляции ряда физиологических функций, к примеру, регулирует тонус сосудов (сосудорасширяющее действие), владеет противоопухолевым действием, токсичен для микробов. NO появляется при действии NO-синтазы (NOS), превращающей аргинин и кислород в цитруллин и NO. Есть два главных типа NO-синтазы: конститутивная форма (найдена в главном в нейронах и эндотелиальных клеточках) и индуцибельная форма (iNOS) (в почти всех клеточках, в том числе в b-клетках островков). синтез iNOS индуцируется цитокинами и бактериальными липополисахаридами; фермент продуцирует существенно больше NO, чем конститутивные формы. Повидимому, iNOS и NO служат одним из иеханизмов защиты от микробов. NO проявляет смертельное действие по отношению к простым, грибкам, микробам и вирусам.
В островках Лангерганса iNOS появляется, по-видимому, лишь в b-клетках. В островках человека синтез мРНК и белка iNOS индуцируется при одновременном наличии 2-ух либо 3-х цитокинов: ИЛ-1? + ИФg либо ИЛ-1? + ИФg + ФНО?. В целом повреждение и смерть ?-клеток при аутоиммунной реакции можно представить последующим образом:
Модель аутоиммунной смерти ?-клеток
В ранешней фазе иммунного ответа происходит взаимодействие одной АПК с одной Аг-узнающей клеточкой. При всем этом увеличивается локальная концентрация цитокинов с паракринным действием на наиблежайшее свита. Позже развивается воспалительная реакция с ролью активных иммунокомпетентных клеток, происходит секреция цитокинов, активация протеаз, образование кислородных радикалов, остальных иммунных медиаторов. Т.о. смерть клеток происходит, по-видимому, как по механизму некроза (воспаление ), так и по механизму апоптоза.
Интерферон g (ИФg) обеспечивает положительную оборотную связь с макрофагами в отношении продукции ИЛ-1 и ФНО?, вследствие чего же начавшийся с одной клеточки иммунный ответ не затухает, а амплифицируется.
Остается неясным вопросец о природе антигена, запускающего реакцию клеточного иммунитета, избирательно направленную на ?-клетки. Достойные внимания результаты получены в исследовательских работах на мышах полосы NOD (non obesity diabetes) с высочайшей генетической расположенностью к ИЗСД. Из тканей этих мышей выделены копии лимфоцитов, введение которых здоровым мышам вызывает диабет. Не считая того, такие лимфоциты оказались способными связывать инсулин, при этом узнаваемой частью практически постоянно был фрагмент ?-цепи, включающий 9 — 23 аминокислотные остатки (пептид В). В этих лимфоцитах пептид В соединен с белками ГКГ класса II. Создатели допускают, что инсулин быть может первичным аутоантигеном при ИЗСД у мышей NOD, а может быть и у человека.
Аутоиммунный процесс в островках поджелудочной железы развивается в течение нескольких лет и приводит к смерти главный массы (около 80%) ?-клеток до клинического дебюта работоспособности»>заболевания. В итоге недостатка инсулина нарушается складирование энергоносителей и проявляется клиническая картина ИЗСД.
3. При недостатке инсулина нарушается синтез гликогена и жиров
При сладком диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это соединено не только лишь с уменьшением секреции инсулина, да и с повышением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В итоге ослаблена стимуляция действий складирования и усилена стимуляция мобилизации припасов, усилена так, что печень, крови . Возможно, в некий мере происходят и накладные циклические процессы типа сразу протекающих гликолиза и глюконеогенеза, либо синтеза и распада жиров и т.п..
Для всех форм сладкого диабета свойственна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия опосля приема еды либо даже и натощак. При концентрации глюкозы в крови больше 180 мг/дл наступает глюкозурия. Повышена концентрация в крови липопротеинов (основным образом ЛОНП), вольных жирных кислот, кетоновых тел. В свою очередь гиперглюкоземия является главный предпосылкой как острых, так и поздних осложнений диабета.
4. Коматозные состояния (острые отягощения) при диабете развиваются в итоге нарушения обмена глюкозы и жиров
Коматозные состояния при сладком диабете могут быть различного патогенеза. Различают три главные формы:
1. кетоацидотическая причин (токсических, заразных и др.).
Три главные формы коматозного состояния фактически никогда не встречаются в чистом виде, но обычно преобладают проявления какой-либо одной из форм (нередко — гиперосмолярной), что и дает основания для выделения главных форм.
Первичной предпосылкой кетоацидоза является инсулиновая дефицитность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются. Гипергликемия отмечается постоянно, 20 — 30 ммоль/л, а время от времени и наиболее. Ацидоз при диабетической коме является следствием скопления органических кислот — кетоновых тел, также лактата и пирувата. Концентрация кетоновых тел добивается 2 ммоль/дл (в 200 раз больше нормы); она увеличивается не только лишь вследствие синтеза в печени, да и поэтому, что понижается экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией, которая нередко бывает при коме. Понижение рН крови наблюдается постоянно, до 7 и ниже (норма 7,4).
Развивается дегидратация, недостаток воды быть может до 10% от общей массы тела. Количество циркулирующей воды миниатюризируется на 25 — 30%, в итоге понижается кровяное давление.
Кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение размера крови ведут к сердечно-сосудистой дефицитности. Могут быть увеличение свертываемости крови , инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, человека и ряда животных), периферические тромбозы.
Диабетическая время от времени может развиться за несколько часов. Возникают тошнота , рвота , черты лица заостряются, глаза западают, наращивается безучастность к окружающему, заторможенность, переходящая в глубокую кому (стопроцентно выключенное сознание, отсутствие рефлексов, атония мускул и др.). В помещении, где находится нездоровой, чувствуется явственный крови до уровня, близкого к нормальному
2. регидратацию организма методом введения воды
3. восстановление обычного солевого состава и рН жидкостей организма методом введения соответственных солевых смесей
4. восстановление припасов гликогена в организме.
Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2 — 3 дней при безпрерывно продолжающемся
До развития способов исцеления диабета инсулином нездоровые погибали скоро опосля начала работоспособности»>заболевания
от диабетической комы. Да и сейчас погибели нездоровых диабетом в истинное время являются поздние отягощения.
5. Гликирование белков — одна из основных обстоятельств поздних осложнений сладкого диабета
Поздние отягощения сладкого диабета соединены до этого всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Главный механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков, неферментативная реакция глюкозы со вольными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):
При всем этом появляется нестабильная альдиминовая группировка, которая может преобразовываться в ряд остальных, наиболее размеренных соединений (“ранешние продукты гликозилирования”). Понятно, что при всем этом функции белка могут быть нарушены в итоге конфигурации заряда белковой молекулы, ее конформации либо блокирования активного центра. Глюкозилирование — неспешная реакция, в тканях здоровых людей обнаруживаются только маленькие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция значительно ускоряется. к примеру, у нездоровых диабетом в состоянии гипергликемии содержание 1-го из гликозилированных гемоглобинов — HBA1c — в течение 2 -3 недель возрастает в 2 — 3 раза. Степень гликозилирования различных белков неодинакова; в главном она зависит от скорости обновления данного белка. В медлительно обменивающихся белках скапливается больше измененных аминогрупп. Не считая того, в таковых белках происходят последующие конфигурации углеводных остатков — перестройки структуры, окислительные перевоплощения, в итоге которых образуются различные “поздние продукты гликозилирования” (ППГ), нередко кофейного цвета, флуоресцирующие, и некие из их владеют высочайшей обскурантистской активностью и способностью добавочно повреждать белки, в т. ч. создавать поперечные сшивки меж молекулами белков. К медлительно обменивающимся белкам относятся почти все белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур конкретно контактируют с межклеточной жидкостью, в какой концентрация глюкозы таковая же, как в крови (в клеточках она обычно еще ниже в итоге использования глюкозы в метаболических действиях). В этих структурах ППГ скапливается с годами, и скопление очень ускоряется при сладком диабете.
ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с ролью ППГ-рецепторов) либо межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, нередко длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, и в особенности образующиеся в итоге их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) — внутренняя среда организма. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко увеличивается при почечной дефицитности различного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это соединено с тем, что элиминация ППГ-пептидов поисходит с ролью почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клеточками проксимальных канальцев и катаболизируются в лизосомах этих клеток.
В опытах на крысах показано, что введение ППГ-белков в образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов) приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса в почти всех тканях и к возникновению структурных и многофункциональных нарушений, схожих с теми, которые бывают при сладком диабете.
ППГ проявляют разнообразную биологическую активность: увеличивают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с сенсорами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным методом), подавляют образование NO и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП. В крови нездоровых диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.
6. Диабетические ангиопатии
Первичные проявления ангиопатий соединены с повреждением базальных мембран сосудов. Базальные мембраны (БМ) представляют собой пленки, на которых “вырастают” все клеточки организма, не считая клеток соединительной ткани и крови : по одну сторону размещается клеточка либо слой клеток, а иной стороной БМ контактирует с фиброретикулярным межклеточным матриксом:
Базальные мембраны различных органов (А) и капилляров почечного клубочка (Б): а — люмен капилляры; б — полость Боуменовой капсулы; 1 — эндотелий; 2,3,4 — БМ клубочка (2 — lamina rara interna, 3 — lamina densa, 4 — lamina rara externa); 5 — подоцит, отростками контактирующий с БМ.
Эндотелий кровеносных сосудов, в том числе капилляров, тоже размещается на базальных мембранах. В отличие от всех иных органов, в капиллярах почечного клубочка БМ трехслойна, а клеточки размещаются по обе ее стороны.
В построении БМ участвуют коллагены, протеогликаны, неколлагеновые гликопротеины. Все составляющие БМ синтезируются прилегающими к ним клеточками. Особые функции делают интегрины — белки плазматической мембраны клеток, соединяющие клеточку с БМ.
Коллаген IV типа — главный структурный белок базальных мембран. В геноме человека имеется 6 локусов, кодирующих 6 различающихся пептидных цепей, из которых строятся трехцепочечные молекулы коллагена IV. Почаще всего коллаген IV содержит цепи ?1(IV) и ?2(IV) в составе гетеротримеров [?1(IV)]2?2(IV). Коллаген IV относится к сетеобразующим коллагенам. Взаимодействуя С-концевыми глобулярными доменами, молекулы образуют димеры, а при содействии N-концевыми глобулярными доменами — тетрамеры.
вместе с этими взаимодействиям конец в конец вероятны и латеральные взаимодействия трехцепочечных спиральных доменов, в том числе с образованием суперспиралей. В конечном счете появляется сетевидная трехмерная структура с гексагональными ячейками размером 170 нм. Коллаген IV имеет также центры связывания с некими белками клеточной мембраны, в том числе с интегринами.
Значительную часть массы БМ составляют протеогликаны. Эти молекулы содержат белковое ядро и ковалентно связанные с ним гликозамингликаны. В БМ в больших количествах содержатся гепарансульфат-протеогликаны (ГСПГ), и в существенно наименьших — хондроитинсульфат-протеогликаны.
Гепарансульфат представляет собой неразветвленную цепь, построенную из глюкуроновой кислоты и глюкозамина, с последовательностью (ГлкА-ГлкN)n. Остаток глюкозамина быть может сульфирован по 2-й, 3-й и 6-й позициям. Молекулярная масса цепей обычно от 50 до 100 кДа. С одним белковым ядром ГСПГ обычно соединено несколько цепей гепарансульфата. ГСПГ в БМ соединяется с коллагеном IV и ламинином определенными центрами белкового ядра и цепей гепарансульфата. Не считая того, ГСПГ различными методами быть может связан с поверхностью клеток, с ролью как гликозамингликановой части, так и белкового ядра.
Ламинин — специфичный для БМ неколлагеновый гликопротеин. Молекула ламинина — тример ???, имеет крестообразную форму, с 3-мя маленькими ветвями и одной длинноватой:
Молекулы базальных мембран. А. Многомолекулярные структуры, образуемые коллагеном IV: 1 — тетрамер; 2 — димер; 3 — мономер. Б. Фибронектин. В. Главные гепарансульфат-протеогликаны БМК: 1 — перлекан; 2 — ГСПГ 200 кДа; 3 — ГСПГ 350 кДа (горизонтальные полосы — пептидные цепи, вертикальные полосы — гепарансульфатные цепи). Г. Ламинин.
Известны три различные цепи ?, три цепи ? и две цепи ?. Варианты цепей могут комбинироваться по-разному при образовании тримерной молекулы. Пока найдено семь различных ламининов. Любая из веток содержит глобулярные домены, которые имеют ряд центров свяэывания различных лигандов. Недлинные ветки участвуют в образовании БМ методом взаимодейсв с иными молекулами ламинина, с коллагеном IV (при участии еще 1-го белка — нидогена), также с интегрином ?1?1 клеточной мембраны. Глобулярный домен длинноватой ветки участвует в межклеточной адгезии, взаимодействуя с различными интегринами и иными белками плазматической мембраны клеток. Длинноватая ветвь ведет взаимодействие также с гепарансульфатными протеогликанами.
Интегрины представляют собой трансмембранные гликопротеины, ??-димеры. Любая цепь пересекает мембрану один раз. Обе цепи имеют огромные внеклеточные домены (аминоконцевые), образующие центр связывания, комплементарный соответственному лиганду — компоненту матрикса. Внутриклеточный домен ведут взаимодействие с актиновым цитоскелетом при посредстве ряда промежных белков. С местом взаимодействия интегринов с цитоскелетом соседствуют сигнальные белки, которые активизируются, когда к внеклеточному домену интегрина присоединяется лиганд. Таковым лигандом могут быть ламинины, коллаген IV, протеогликаны.
Сила, с которой интегрин связывается с лигандом, может стремительно и с высочайшей точностью регулироваться — свойство, которое именуют “модуляция сродства”. В покоящемся (“неактивном”) состоянии интегрины имеют низкое сродство к своим лигандам, и это типично для обычных физиологических критерий. Определенные стимулы превращают их в активные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри с высочайшим сродством к лигандам. Это дозволяет клеточкам стремительно приспосабливать их адгезивные характеристики к изменившимся условиям без конфигурации количества молекул адгезии. А так как сигнал, приобретенный интегрином, передается в клеточку, то могут изменяться не только лишь адгезивные характеристики, да и внутриклеточные процессы.
Благодаря сиим свойствам интегрины оказываются участниками почти всех базовых физиологических и патофизиологических действий, включая эмбриогенез, морфогенез, заживление ран, воспаление , миграцию опухолевых клеток, миграцию лейкоцитов.
Таковым образом, молекулы БМ содержат специальные центры связывания с иными молекулами БМ и с клеточными мембранами. Это обеспечивает высоко упорядоченное размещение молекул в БМ. Интегрины служат не только лишь для механической связи клеточки с БМ, но также и для передачи регуляторных сигналов, при этом в 2-ух направлениях — из БМ в клеточку и из клеточки в БМ.
Фиброретикулярный межклеточный матрикс (стромальный матрикс), с которым контактируют БМ (кроме БМ почечных клубочков), в общих чертах сходен с БМ, но различается от их по набору молекул и имеет наименее упорядченную структуру. А именно, в отличие от БМ, в стромальном матриксе преобладают фибриллообразующие коллагены — в главном коллаген I, также коллагены II, III, V и XI. Ламинины, соответствующие для БМ, отсутствуют в стромальном матриксе; заместо их тут содержатся фибронектины.
В геноме человека один ген пептидной цепи фибронектина, но в итоге альтернативного сплайсинга, также постранляционной модификации (гликозилирование, фосфорилирование, сульфирование) появляется несколько форм белка. Фибронектин представляет собой димер 2-ух схожих либо незначительно различающихся субъединиц, соединенных антипараллельно 2-мя дисульфидными связями в области С-концов. Пептидная цепь образует несколько глобулярных доменов. Молекула фибронектина содержит специальные центры связывания с иными молекулами фибронектина, с коллагеном, гепарансульфатами, интегринами. Фибронектины синтезируются и секретируются почти всеми клеточками, включая фибробласты, гладкомышечные, эндотелиальные и эпителиальные клеточки.
Нарушение высокоупорядоченной многомолекулярной структуры БМ (к примеру, вследствие гликирования белков) приводит к изменению связей меж молекулами БМ и внеклеточным доменом интегринов. Сигнал о повреждении при помощи интегринов передается в клеточки, которые реагируют конфигурацией ряда многофункциональных параметров, в том числе начинают синтезировать трансформирующий фактор роста — цитокин, стимулирующий синтез и подавляющий деградацию компонетов межклеточного матрикса.
Трансформирующий фактор роста (ТФР?) — белок с молекулярной массой 12,5 кДа, гомодимер с дисульфидными связями меж пептидными цепями. Он синтезируется большинством, если не всеми, клеточками организма. нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри ТФР? — это трансмембранные Сер/Тре киназы. ТФР? по аутокринному и паракринному механизмам активирует синтез компонент матрикса — коллагенов, фибронектина, ламинина, протеогликанов, также пролиферацию и дифференцировку клеток почти всех типов. С иной стороны, он понижает синтез протеаз и наращивает содержание ингибиторов протеаз, в итоге угнетается деградация компонент межклеточного матрикса. Не считая того, ТФР? провоцирует экспрессию интегринов, и тем содействует образованию макроструктур БМ. Таковым методом обеспечивается рост БМ и фиброретикулярного межклеточного матрикса, нужный при пролиферации клеток в норме, также при репарации повреждений тканей.
Примером репарации повреждений может служить заживление дерматологической раны. В месте повреждения происходит агрегация тромбоцитов, из гранул которых освобождается ТФР-?, также тромбоцитарный фактор роста. Оба эти цитокина по паракринному механизму индуцируют секрецию ТФР-? клеточками в области повреждения, и таковым методом инициируется процесс репарации повреждения. ТФР-? служит аттрактантом для фибробластов и индуцирует синтез коллагенов и остальных компонент матрикса в завлеченных фибробластах и в клеточках, контактирующих с БМ. Во содействии с ТФР-? в репарации повреждения участвуют и остальные цитокины. Тромбоцитарный фактор роста, также фактор некроза опухолей и интерлейкин-1 индуцируют пролиферацию и миграцию клеток по мере образования матрикса. Фактор роста фибробластов индуцирует образование новейших сосудов.
Как уже отмечено, тромбоцитарный фактор роста провоцирует экспрессию ТФР-?. С иной стороны, ТФР-? перекрывает действие тромбоцитарного фактора, подавляя экспрессию его рецепторов. Может быть, такое взаимодействие имеет
При сладком диабете в критериях непрерывного деяния патогенного фактора (высочайшая концентрация глюкозы и гликирование белков) происходит дефектное ремоделирование БМ, основным образом, возможно, вследствие неизменной секреции ТФР-?: нарушается баланс меж синтезом и распадом компонент базальной мембраны в сторону усиления синтеза, нарушаются обычные пропорции в содержании компонент БМ и его структурная организация. Утолщение базальных мембран капилляров — один из самых ранешних и неизменных признаков сладкого диабета. В области фиброретикулярного межклеточного матрикса диабетические повреждения тоже приводят к скоплению компонент матрикса в итоге активации фибробластов, синтезирующих коллагены и остальные составляющие матрикса. При всем этом клеточки пораженного органа замещаются рубцовой соединительной тканью (остальные определения для описания такового процесса — фиброз, склероз ).
Различные органы имеют специальные индивидуальности молекулярного состава и структуры межклеточного матрикса, и, понятно, различный клеточный состав и функции. Потому диабетические повреждения матрикса, схожие в собственной молекулярной базе в исходных стадиях, развиваются соответствующими для всякого органа способами.
. поражения больших и средних сосудов сердца, мозга , нижних конечностей обычно имеют форму атеросклероза , но развиваются в еще наиболее ранешном возрасте, чем у лиц, не страдающих диабетом. Смертность от сердечно-сосудистых болезней при диабете приблизительно в три раза больше, чем при остальных формах сердечно-сосудистых болезней.
Большая часть патологических конфигураций несущий кровь от сердца к органам происходит в интиме. повреждение в итоге гликирования может начинаться с БМ интимы: цитокиновые сигналы приводят к изменению реактивности клеток (эндотелиальных, гладкомышечных, макрофагов), начинается поглощение липопротеинов и образование бляшки. Этому содействует хронически завышенное содержание ЛОНП (атерогенные ЛП) в крови нездоровых диабетом.
Вероятен и иной механизм повреждения артериальной стены при сладком диабете — гликирование белков, а именно коллагена и эластина, в среднем (media) и внешнем (adventitia) слоях. Механические характеристики упорядоченных сетевых структур, построенных из коллагена и эластина, имеют решающее ( несущие кровь от сердца к органам»>артерия — сосуд, несущий кровь от сердца к органам, в отличие от вен по которым кровь от сердца к органам в растворе глюкозы в их обнаруживаются ППГ-белки, в том числе коллаген и эластин, понижается крепкость и растяжимость артериальной стены. Не так давно найден ППГ, обозначенный как NFC-1 (его строение пока непонятно). NFC-1 с высочайшей активностью образует поперечные сшивки меж молекулами коллагена. В аорте нездоровых сладким диабетом количество поперечных сшивок, образованных NFC-1, возрастает с годами, и добивается величин до одной сшивки на одну молекулу коллагена. Это, естественно, может значительно поменять физические характеристики сосуда. Но не исключаются и нарушения, связанные с конфигурацией скорости синтеза и деградации компонент матрикса. к примеру, относительное количество гепарансульфата в средней оболочке коронарных несущий образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь
от сердца к органам у нездоровых сладким диабетом снижено практически в два раза по сопоставлению с нормой.
Нефропатия — одна из главных форм диабетических микроангиопатий.
Нефропатия бывает приблизительно у трети нездоровых ИЗСД. Главный чертой диабетической нефропатии на оканчивающих стадиях является гломерулосклероз и нефросклероз, приводящие к приобретенной почечной дефицитности и к смерти нездоровых от уремии. Клинические признаки нефропатии возникают через 10 — 15 лет опосля манифестации диабета, и еще в течение нескольких лет болезнь развивается до финишных состояний с возникновением симптомов уремии. Диабетическая нефропатия — одна из основных обстоятельств инвалидизации и смертности нездоровых сладким диабетом.
Базу капиллярной стены в клубочках составляет базальная мембрана клубочков (БМК). На внутренней поверхности БМК размещаются эндотелиальные клеточки, на наружной — подоциты. Фильтрация плазмы происходит через фенестры (окна) — промежутки меж эндотелиальными клеточками на внутренней поверхности капилляра, и меж отростками подоцитов — на внешной поверхности. Меж капиллярами находится мезангий, имеющий древовидную форму и поддерживающий капилляры. Мезангий содержит мезангиальные клеточки и мезангиальный матрикс. Мезангиальные и эпителиальные клеточки синтезируют и секретируют составляющие мезангиального матрикса и БМК.
Основная функция почечного клубочка — обеспечить достаточную скорость фильтрации плазмы и в то же время агрессивно ограничить прохождение альбумина и остальных белков плазмы. И то, и другое определяется качествами БМК. Плотность укладки молекул коллагена IV типа и протеогликанов описывает избирательность фильтрации по размеру фильтрующихся молекул. Гепарансульфатные цепи ГСПГ содержат много сульфатных групп, ионизированных при физиологических значениях рН. Отрицательный заряд этих молекул при фильтрации плазмы крови обеспечивает избирательную проницаемость БМК для белков зависимо от их заряда. Альбумин человека, имеющий молекулярную массу 66 кДа (эллипсоид размером 38х150 ангстрем) и отрицательный заряд (-18 при рН 7,4), в норме только в маленьких количествах пересекает БМК и попадает в первичную мочу. Профильтровавшийся альбумин потом эндоцитируется тубулярными клеточками. Т о альбуминурия является следствием основным образом нарушения проницаемости БМК, но определенный вклад может заносить и нарушение функции тубулярных клеток.
Базальные мембраны почечных клубочков — весьма активно функционирующая структура: у человека за день фильтруется через их 180 л плазмы крови , т. е. вся жидкость организма четырежды за день проходит через БМК, и БМК выступает основным многофункциональным элементом клубочка. Канальцы нефрона тоже активно функционирующие структуры, лишь поток воды и растворенных в ней веществ идет в оборотном направлении — из первичной мочи в больше массы клубочков. Т о БМК в большей мере находится под риском повреждения, чем остальные органы, так как вкупе с плазмой через нее идет мощный поток ядовитых веществ, включая ППГ. возможно, гомеостаз БМК в норме поддерживается соответственной скоростью репарации повреждений. К огорчению, нет достаточных сведений о скорости обновления белков БМК.
Считают, что при диабете завышенная в течение почти всех лет концентрация ППГ приводит к утолщению стены кровеносных сосудов, экспансии мезангиального матрикса, утолщению базальных мембран. По результатам исследовательских работ гломерулярных клеток в культуре и клубочков от крыс со стрептозотоциновым диабетом можно заключить, что при диабете индуцируется экпрессия мРНК коллагенов I. III, IV и VI типов, фибронектина, ламинина, и понижается синтез мРНК гепарансульфатных протеогликанов. Уменьшение содержания гепарансульфатов относительно остальных компонент ведет к нарушению структурной организации БМК и повышению ее проницаемости для белков.
При инкубации мезангиальных клеток крысы с экзогенными ППГ активизируется экспрессия мРНК коллагена IV, ламининов, гепарансульфата. Если здоровым мышам ввести ППГ-альбумин (мышиный), то возрастает содержание компонетов межклеточного матрикса и активизируется экспрессия мРНК ТФР-?. Мышам полосы ????? с диабетом и с завышенным содержанием гликированного альбумина в крови вводили мышиные моноклональные антитела, специфичные к мышиному гликированному альбумину. Через 4 недельки следили приметное понижение протеинурии, экспансии мезангиального матрикса и экспрессии мРНК коллагена IV и фибронектина. Т о циркулирующий ППГ-альбумин хронически повреждает клубочки, которые отвечают гиперпродукцией матрикса, опосредованной ТФР-?.
Скопление белков межклеточного матрикса и изменение их состава в гломерулярной, тубулярной и итерстициальной областях почки, утолщение базальной мембраны клубочков, гипертрофия и, в наименьшей мере, ускоренная пролиферация мезангиальных клеток — главные патоморфологические конфигурации при диабетической нефропатии. При усиленном образовании межклеточного матрикса происходит прогрессивное утолщение стены сосудов, понижение скорости клубочковой фильтрации, нарушение проницаемости базальной мембраны (и как следствие — альбуминурия). В конечном счете происходит полное закрытие сосудов и образование рубца на месте клубочка (гломерулосклероз). Схожие конфигурации происходят и в тубулярной области (тубулоинтерстициальный фиброз). Эти процессы охарактеризовывают финишные стадии развития нефропатии.
Обозначенные конфигурации рассматриваются как итог нарушения репаративных действий, направленных на устранение повреждений БМК и мезанг матрикса, вызванных гипергликемией и др факторами, действующими при сладком диабете. Важным звеном нарушения является гиперпродукция ТФР-?.
У крыс со стрептозотоциновым диабетом на 24 — 40 недельках ТФР-? находится в мезангии и стенах клубочковых капилляров (иммуногистохимическим способом), при этом его нарастание коррелирует с альбуминурией и с скоплением коллагена I типа. синтез ТФР-?. Причинами скопления ТФР-b могут быть увеличенная секреция резидентными клеточками либо дегрануляция тромбоцитов. В ряде работ отмечено повышение содержания мРНК и белка ТФР-? в клубочках при экспериментальном диабете, также при диабете у человека. Экспрессия мРНК ТФР-? в клубочках диабетических крыс через 12 — 15 недель увеличивается в 2 — 3 раза по сопоставлению с контрольными крысами. В этих критериях снятие либо устранение симптомов и проявлений того либо другого исцеление крыс инсулином понижает экспрессию мРНК ТФР-?.
При остром гломерулонефрите повышение экспрессии ТФР-? и продукции матрикса бывают преходящими. Прогрессирующее скопление матрикса и развитие фиброза просит завышенной секреции ТФР-? в течение долгого времени, что имеет пространство при диабетической нефропатии у человека и наблюдается в экспериментальных моделях диабетической нефропатии.
ДН развивается лишь у трети нездоровых сладким диабетом. Это показывает на то, что не считая гиперглюкоземии имеют
Ретинопатия находится у 30-90% нездоровых диабетом и нередко ассоциирована с нефропатией. В возрастной группе 20 — 70 лет сладкий диабет занимает 1-ое пространство посреди обстоятельств слепоты. При всем этом на долю диабетической ретинопатии приходится 70% случаев, дальше следуют катаракта и остальные диабетические повреждения глаза. Диабетическая ретинопатия проявляется расширением вен сетчатки, аневризмами, отеком , потом происходит новообразование сосудов в сетчатке, стекловидном теле, нарушения молекулярной структуры хрусталика. Предпосылкой слепоты являются кровоизлияния из вновь образованных сосудов в сетчатку либо в стекловидное тело и отслойка сетчатки.
Литература
1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В., Болдырева М.Н., Демидова И.Ю., Трофимов Д.Ю., Хаитов Р.М. 1998. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической расположенности к инсулинзависимому сладкому диабету. Сладкий диабет 1:19-21.
2. Дедов И.И. 1998. Сладкий диабет в Русской Федерации: трудности и пути решения. Сладкий диабет 1:7-18
3. Вахрушева Л.Л., Смирнов В.В., Галыбин А.А. и др. Иммунологические нюансы сладкого диабета у деток и в опыте. //Животрепещущие вопросцы детской эндокринологии: Сб.науч.трудов. — Томск., 1990. — с. 17-18.
4. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф. Иммунобиология гормонов тимуса. — Киев., 1989. — с.103-125.
5. Гуткина О.Н. Иммуномодулирующие и метаболические эффекты тактивина при сладком диабета: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Нижний Новгород., 1993. — 22 с.
6. Дорошенко Е.О. Сывороточная тимическая активность и её корректировка в всеохватывающем снятие либо устранение симптомов и работоспособности»>заболевания
«>лечении
]]>