Загрузка...
Учебная работа. Биомаркеры и молекулярная патология в эпидемиологии
Биомаркеры и молекулярная патология в эпидемиологии
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
биомаркер гонадотропин кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) — дезоксирибонуклеиновая кислота
КТ — компьютерная томография
КФК -креатинфосфокиназа
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МРТ — магнитно-резонансная антиген
СМТ -соматомаммотропин
США — ультразвуковое исследование
ХГЧ — хорионический гонадотропин
ЦНС — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений задачки которой — охарактеризовать белки и их измененные формы, присутствующие в определенной клеточке, ткани либо органе в норме и при патологии [6].
Геномика, протеомика и биоинформатика стали определяющими науками в современной биологии. Благодаря успехам протеомики сейчас прямо в патологически модифицированных тканях можно созидать диспропорцию меж белками. На замену двухмерному электрофорезу пришла масс-спектрометрия с источником ионизации MALDI и преобразованиями Фурье при расшифровке сигнала. Ведутся исследования по созданию принципно новейших фармацевтических препаратов с внедрением антисмысловыхолигонуклеотидов, блокирующих экспрессию того либо другого гена, при помощи биоинформатики создаются новейшие пути от гена к лекарству через анализ структуры макромолекулы. В оценке терапевтического процесса с применением как узнаваемых, так и новейших фармацевтических форм и пророчествах результата для снятия либо устранения симптомов и проявлений терапии
Первым большим шагом этого новейшего направления (который принят не всеми) был выход за границы заразной патологии, его задачей считали исследование всех наружных молекулярных рисков для здоровья человека (био, хим, вызванных физическими факторами и т.д.). Вторым шагом было создание новейшего направления — «генетической эпидемиологии», изучающей эндогенные опасности появления болезней [3].
Молекулярная патология является частью молекулярной медицины, сформировавшейся в крайние два десятилетия на стыке базовых наук и практической медицины (патологии). Молекулярная патология изучает молекулярные предпосылки, приводящие к развитию работоспособности»>заболевания, и опирается на заслуги патологической анатомии, молекулярной и клеточной биологии, генетики, употребляет арсенал биотехнологии и нанотехнологии [24].
На стыке молекулярной патологии и эпидемиологии родилось направление молекулярно-патологическая эпидемиология.Она интенсивно употребляется в популяционных исследовательских работах в онкологии и эпидемиологии заразных заболеваний [22, 25, 26].
Подходы и результаты молекулярной эпидемиологии обширно употребляются в превентивной медицине, в направлениях персонализированной медицины и вакцинологии; для поиска предикторов эффективности проведения дорогостоящих целительных и профилактических мероприятий; в решении заморочек персистентных вирусных зараз; определении молекулярных мишеней и разработки и испытаниях средств таргетной терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) — процесс.
Животрепещущим вопросцем в истинное время остается идентификация главных патогенетических мишеней для своевременного и более действенного исцеления болезней. Познание устройств развития аутоиммунного процесса содействует прогнозированию клинического ответа на терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) — процесс, предупреждению рецидива заболевания , подбору нужного продукта и дозы для определенного пациента, что соответствует концепции персонифицированной медицины. Для заслуги данной нам цели есть современные лабораторные технологии, направленные на определение молекулярных и клеточных биомаркеров, позволяющих мониторировать эффективность и сохранность их внедрения [9].
Цель работы — охарактеризовать биомаркеры, их внедрение для целей эпидемиологии, также применение подходов и результатов молекулярной патологии в эпидемиологии.
1. Изучить имеющиеся литературные данные по теме исследования.
2. Разглядеть понятие биомаркера, его виды.
3. Проанализировать роль биомаркеров и молекулярной патологии в эпидемиологии.
4. Разглядеть некие виды биомаркеров по типу работоспособности»>медицины грядущего. Но немногие из их до сего времени отлично употребляются в медицине. Любой из нас в протяжении жизни по различным причинам не один раз определял собственный рост, вес, давление, сдавал анализы крови , делал УЗИ , МРТ , также определял почти все остальные характеристики состояния собственного организма. Это всё и есть биомаркеры.
Таковым образом, биомаркеры — это такие характеристики, которые могут быть применены в качестве индикаторов какого-нибудь болезненного либо физиологического состояния организма.В прошедшем в качестве биомаркеров использовались, до этого всего, такие характеристики как кровяное давление либо частота сердечных сокращений [5].
Но со временем понятие биомаркеров сделалось существенно обширнее. к примеру, на данный момент одним из нередко применяемых биомаркеров в медицине является простат-специфический антиген (ПСА). Этот маркер может потенциально указывать на рак простаты. Возникли новейшие биомаркеры, которые соединены с технологией обработки изображения либо такие, которые употребляются при разработке фармацевтических средств.
В генетике биомаркер (генетический маркер) представляет собой последовательность ДНК , которая связана с восприимчивостью к работоспособности»>заболевания либо вызывает социально полезной деятельности»>болезнь. В истинное время уже употребляются тыщи биомаркеров для оценки состояния здоровья, но существует Потребность в разработке новейших маркеров, которые могли бы существенно посодействовать в диагностике и время существует наиболее четкое определений этого понятия:
1. Биомаркер (био маркер) — это исследуемый параметр, измерение которого различается высочайшей точностью, надежностью и воспроизводимостью, что дозволяет отражать напряженность физиологических действий, состояние здоровья, степень риска либо факт развития заболевания , его стадию и прогноз.
2. Биомаркер — это черта (био признак), которая употребляется в качестве индикатора био состояния всего организма.
3. Биомаркеры могут представлять собой вещество, чье обнаружение показывает на конкретное болезненное состояние либо присутствие чужеродных организмов. К примеру, присутствие специфичных организм в качестве средства для исследования функции органа. к примеру, радиоактивный изотоп хлорида рубидия употребляется для оценки кровоснабжения сердечной малая мышь«>мускулы [2].
Таковым образом, исследуя один либо несколько характеристик, можно судить о состоянии всего организма. к примеру, обнаружение хорионического гонадотропина свидетельствует о беременности.
Главные задачки биомаркеров:
1. Прогнозирование личного риска болезней у здоровых лиц.
2. Оценка обычных физиологических действий в организме (рост, вес, спортивная форма, протекание беременности, старение).
3. Выявление болезней, подбор исцеления, оценка его эффективности.
4. Прогнозирование течения и финала работоспособности»> работоспособности»>заболевания .
5. Определения негативных эффектов наружной среды, в том числе хим отравлений, радиационного облучения и др.
6. Разработка новейших фармацевтических средств [16].
Не считая того, биомаркеры разрешают оценить состояние пациента во время исцеления, найти так именуемые clinicalendpoints(набросок 1), показать вероятный финал работоспособности»> работоспособности»>заболевания и предполагаемые результаты для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания»>терапии , хотя в этом вопросце их внедрения еще много недоработанного. Они разрешают оценить сохранность для снятия либо устранения симптомов и проявлений работоспособности»>заболевания «>терапии и возможность смертности при наличии узнаваемых причин риска. Набор биомаркеров, являясь искусственным (суррогатным) заменителем клинических характеристик (clinicalendpoints), дозволяет предсказать итог исцеления (подходящий прогноз либо сохранение угрозы для жизни) на базе эпидемиологических, патофизиологических, терапевтических и остальных информативных данных [16].
Рис.1 — мониторинг эффективности терапии , так и при ремиссии.
Если биомаркер употребляется в критериях, представляющих опасность для жизни пациента (к примеру, острый инфаркт), то он должен быть очень чувствительным, решающим является правило «ruleout» (исключение заболевания ). Стоимость неверной диагностики здоровья в данном случае превосходит стоимость доп тестирования либо неверного отклонении в состоянии здоровья обследуемого либо о причине погибели»> , отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) заболевания [2].
В диагностике и поликлинике нередко употребляются изоферменты, по этому показателю можно судить о повреждении ткани . Клеточная мембрана непроницаема для ферментов, и энзиматическая активность в сыворотке крови еще ниже, чем в клеточках. При повреждении ткани растворимые составляющие клеток, в том числе ферменты, попадают в образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов). Потому, чтоб найти, вышло ли у хворого с надлежащими симптомами повреждение ткани , и в которой степени, обычно определяют активность ферментов в сыворотке.
Достоинства такового подхода в том, что содержание ферментов можно определять по катализируемой ими реакции при помощи чувствительных энзимологических способов, довольно дешевых и стремительных в выполнении. Изоферменты, как биомаркеры, разрешают на генном уровне охарактеризовать популяцию человека, выявить уровень типов, подверженных воздействию того либо другого наружного фактора, показать генетическое обилие подборки [7].
1.2 Обилие биомаркеров
Единой принятой системы систематизации биомаркеров нет. Потому существует несколько классификаций.
:
А) Отображаемые (визуализируемые) биомаркеры (КТ , МРТ ).
Б) Неотображаемые (молекулярные) биомаркеры.
Молекулярные биомаркеры — это те, которые имеют биофизические характеристики и разрешают их измерить в био средах (плазма, сыворотка, спинномозговая жидкость). Это такие маркеры как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, метаболиты и остальные малые молекулы. В качестве биомаркеров могут служить концентрации специфичных пептидов, энзимов, гормонов и др. [10].
по уровню содержания в организме тех либо других веществ. к примеру, увеличение количества липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) может указывать на высочайший риск развития атеросклероза .
Б) Верификационные — подтверждающие к примеру, микроальбуминурия (возникновение в моче маленького количества альбумина) возникает у лиц с сладким диабетом ещё до того, как покажутся 1-ые клинические проявления.
В) Диагностические биомаркеры. Употребляются для идентификации определенного заболевания . К примеру, увеличение белка тропонина в крови показывает на инфаркт миокарда, а гликолизированного гемоглобина — на сладкий диабет [10].
Г) Биомаркеры состояния. Употребляются для определения тяжести заболевания . К примеру, мозговой натрийуретический пептид — для определения многофункционального класса застойной сердечной дефицитности.
Д) Прогностические. Употребляются для оценки прогноза развития заболевания , его вероятного финала и оценки эффективности исцеления. к примеру, биомаркеры рака при опухолях либо гликозилированный гемоглобин при диабете.
Е) Фармакодинамические биомаркеры. Употребляются при разработке фармацевтических средств и выявляют определенный фармакологический ответ, что нужно при исследовательских работах по оптимизации дозировок фармацевтических средств.
3. Любая био система (к примеру, сердечнососудистая, иммунная, метаболическая) имеет свои собственные специальные биомаркеры [8].
Зависимо от исследуемой системы биомаркеры соответственно могут быть:
А) Нейропсихиатрические биомаркеры — это высокоспецифичные био признаки, указывающие на наличие определенного нейропсихиатрического работоспособности»>шизофрения, депрессия и др.).
Б) Иммунологические — это высокоспецифичные био признаки, указывающие на наличие определенного иммунного нарушения.
В) Сердечнососудистые.
Г) Метаболические.
Д) Биомаркеры для мониторинга рака (онкомаркеры).
Е) Биомаркеры старения — конкретные физиологические характеристики состояния органов и систем организма, которые меняются отменно либо количественно при старении.
Ж) Биомаркеры спортивной формы.
З) Биомаркеры действия окружающей среды. Они, а именно, выявляют токсические вещества в организме. В этом случае биомаркером быть может само отравляющее вещество. Но им также могут быть вещества, которые образуются в организме под действием данного токсина. к примеру, при действии окиси углерода в крови увеличивается уровень карбоксигемоглобина, при действии фосфорорганических соединений в крови миниатюризируется количество фермента холинэстеразы [10].
:
А) Биохимические биомаркеры.
Б) Генетические.
В) Нейрофизиологические.
Г) Эндокринологические.
Д) Анатомические.
Е) Когнитивные, др.
5.
А) Маркер состояния — описывает преходящее нарушение, отражая итог недавнешнего действия. К примеру, недавнешнее употребление наркотика либо алкоголя определяется по их содержанию в крови .
Б) Структурный маркер — описывает стойкие структурные конфигурации при продолжительно протекающих состояниях. К примеру, специальные конфигурации структуры и функции печени при алкоголизме.
В) Зависимо от специфики.
Г) Специальные биомаркеры. Указывают на появившийся био эффект при определенном действии. к примеру, антитела к хламидиям указывают на хламидиоз [13].
Д) Неспецифические. Не указывают на определенную причину появившегося эффекта, но отражают общий эффект действия. К примеру, убыстрение скорости оседания эритроцитов показывает не только лишь на воспалительный процесс, но также может иметь пространство при беременности, анемиях, опухолях и др.
Согласно терминологии специальной рабочей группы США ». Биомаркеры классифицируются на антецендентные (идентифицирующие риск появления болезней), скрининговые (использующиеся для верификации субклинических стадий наличие определенного заболевнаия), так именуемые биомаркеры состояния (standingbiomarkers), характеризующие тяжесть систематизация биомаркеров в согласовании с советами и номенклатурой
Заглавие
Цель внедрения
Пример биомаркера
Антецендентные
идентификация риска
появления заболевания
Концентрация липопротеидовнизкой плотности (ЛПНП), глюкозы у лиц в общей популяции
Скрининговые
Верификация субклини-ческих стадий идентификация наличия определенного заболевания
Концентрация амилазы при
заболеваниях поджелудочной железы
Биомаркеры состояния
Черта тяжести развития заболевания , ответа на исцеление/ терапевтическое вмешательство либо мониторинг его эффективности
Концентрация тропонина Т при остром коронарном синдроме/инфаркте миокарда
Не считая того, биомаркеры делятся на три главные группы зависимо от клинических исходов болезней (табл. 2) [4].
Таблица 2. Главные типы био маркеров в согласовании с номенклатурой
Тип биомаркера
Черта
Пример биомаркера
Тип 0
Маркер естественной эволюции работоспособности»> работоспособности»>заболевания , проявляющий прямую устойчивую связь с установленными клиническими чертами
Микроальбуминемия, уровень глюкозы натощак, маркеры нефункциональности эндотелия
Тип I
Маркер, отражающий эффект
терапевтической интервенции в согласовании с механизмом деяния фармацевтических средств
Активность металлопротеиназ, маркеры окси-дативного стресса, маркеры провоспалительной активации
Тип II
Биомаркер суррогатных конечных точек обычно охарактеризовывает ожидаемый клинический фуррор/вред стратегии исцеления либо отражает положительный / негатив-ный предсказующий потенциал исследовательских процедур
Активность аспартата-минотрансферазы (АсАТ) при заболеваниях сердца и печени, концентрация глюкозы при сладком диабете
Согласно концепции SMART биомаркер должен быть [3, c. 417]:
S — specific and sensitive — чувствительным и специфическим;
M — measurable — измеряемым;
A — available and affordable — легкодоступным;
R — responsive and reproductive — воспроизводимым;
T — timely — своевременным.
Биомаркеры помогают найти сохранность и эффективность клинических испытаний, дают информацию для выработки режима дозирования и минимизации интериндивидуальных различий в ответе.
Оценка выгоды либо риска является главный задачей разрабатываемого плана всех терапевтических вмешательств. Более настоящий путь оценки работоспособности»> работоспособности»>заболевания — по клиническим конечным показателя, таковым, к примеру, как выживаемость, инфаркт миокарда, перелом кости либо появление рака и др. Но эти эталоны не применимы для оценки длительной заболевания) в случае таковой длительной терапии
В современной медицине есть два главных подхода к выявлению наследных болезней.
1-ый — массовый скрининг на года и в истинное время осуществляется клинико-диагностической генетической лабораторией ГУ РНПЦ «Мама и дитя». Скрининг включает обследование всех новорожденных республики по сухим пробам крови на фенилкетонурию и прирожденный гипотиреоз.
Все выявленные малыши госпитализируются в ГУ РНПЦ «Мама и дитя» для проведения уточнения и введения специфичного исцеления. Предстоящее наблюдение пациентов проводится по месту проживания.
В согласовании с Постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 30.11.2007г. №1650 обеспечение исцеления деток с прирожденным гипотиреозом и специального питания для деток нездоровых фенилкетонурией, также беременных с сиим болезнью является бесплатным.
2-ой подход представляет собой обследование пациентов с определенными клиническими признаками, позволяющими заподозрить наследное время схема диагностики генетической патологии предугадывает выявление пациентов группы риска по клиническим признакам и результатам лабораторных и инструментальных исследовательских работ медиками участковой службы и спецами (педиатрами, терапевтами, акушер-гинекологами, эндокринологами, неврологами, офтальмологами и медиками остальных специальностей). Пациенты, у каких заподозрено на генном уровне обусловленное работоспособности, направляются на консультацию к врачу-генетику в ГУ РНПЦ «мама и дитя». Доктор-генетик зависимо от предполагаемого отклонении в состоянии здоровья обследуемого либо о причине погибели»> , отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) назначает целенаправленное обследование: цитогенетическое при подозрении на хромосомную патологию, биохимическое при предполагаемой наследной работоспособности»>заболевания обмена веществ. анализ ДНК проводится для уточнения нозологической формы либо типа работоспособности»> работоспособности»>заболевания , выявления носителей гена в семье, проведения пренатальной диагностики. другими словами заключения о сути заболевания и состоянии пациента»>диагностика быть может начата по сухим пробам крови и мочи. При выявлении соответствующих конфигураций пациент приглашается для доп обследования. Медико-генетическое консультирование семьи в случае доказательства диагноза , отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) проводится в ГУ РНПЦ «Мама и дитя».
Лабораторное обследование пациентов с предполагаемым наследным болезнью скооперировано в республике последующим образом.
Цитогенетическое обследование при подозрении на хромосомные заключения о сути заболевания и состоянии пациента»>диагностика наследных заболеваний обмена веществ и ДНК —смерти) наследных заболеваний проводится в ГУ РНПЦ «мама и дитя» для всей республики. Беря во внимание уникальность каждой отдельной нозологической формы наследных заболеваний, таковая концентрация специализированных исследовательских работ в одной лаборатории дозволяет более отлично употреблять оборудование и реагенты и повсевременно расширять диапазон исследуемых патологий.
Раз в год для уточнения предполагаемого отклонении в состоянии здоровья обследуемого либо о причине погибели»> отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти»>диагноза , отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) наследного недостатка метаболизма обследуется наиболее 2000 человек. Благодаря введению новейших видов биохимических исследовательских работ в истинное время освоена и проводится биохимическая диагностика наиболее 200 нозологических форм наследных заболеваний обмена веществ. В практику обследования пациентов для уточнения отклонении в состоянии здоровья обследуемого либо о причине погибели»> , отклонении в состоянии здоровья обследуемого или о причине смерти) наследного нарушения метаболизма введен способ тандемной масс-спектрометрии, позволяющий выявлять редчайшие работоспособности»>заболевания обмена.количество пациентов с в первый раз установленным диагнозом наследной наблюдение пациентов производят участковые педиатры либо терапевты, которые составляют план целительных и исследовательских мероприятий. Зависимо от определенного согласовании с приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь №1327 от 13.12.2010г. «О организации оказания мед помощи клиентам с редчайшими генетическими болезнями» и № 1382 от 30.12.2010г. «О утверждении аннотации о порядке оказания мед помощи клиентам с редчайшими генетическими болезнями», которым а именно определены организации здравоохранения и спецы, ответственные за оказание спец помощи.
снятие либо устранение симптомов и проявлений того либо другого работоспособности»>заболевания «>исцеление подавляющего большинства наследных заболеваний обмена симптоматическое. Симптоматическая терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) от греч. therapeia — исцеление зависимо от определенного работоспособности»>заболевания включает диетические ограничения и целебное питание, медикаментозную процесс главных проявлений, в т.ч. сердечной дефицитности, дыхательных нарушений, поддержку функции печени; хирургическую корректировку — протезирование сердечных клапанов, корректировка патологии суставов и пр. Употребляются также физиотерапевтические способы и целебная физическая
Главными направлениями научных исследовательских работ в области мед генетики являются профилактика и своевременная другими словами заключения о сути заболевания и состоянии пациента»>диагностика
наследных заболеваний; мониторинг прирожденных пороков развития; разработка и внедрение в практику медико-генетической и акушерской служб программ предупреждения рождения деток с прирожденными пороками развития; разработка и внедрение в практику медико-генетических центров систем биохимической и молекулярно-генетической пренатальной и витальной диагностики наследных болезней, связанных с прирожденным нарушением обмена веществ; исследование молекулярно-генетических основ наследных болезней.
Раз в год на базе ГУ РНПЦ «Мама и дитя» проводятся республиканские семинары и конференции по дилеммам мед генетики, в их участвуют спецы различных профилей. Обучение основам мед генетики скооперировано на кафедре неонатологии и мед генетики БелМАПО, также на рабочем месте в ГУ РНПЦ «Мама и дитя».
Таковым образом, сотрудниками научных и практических подразделений ГУ РНПЦ «Мама и дитя» проводится большая работа по оказанию медико-генетической помощи популяции республики, разработке и внедрению новейших способов диагностики, и совершенствованию медико-генетического консультирования, выполнению научных исследовательских работ по исследованию наследной и прирожденной патологии [21].
ГЛАВА 2. ПРИМЕРЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОНКРЕТНЫХ БИОМАРКЕРОВ
2.1Биомаркеры церебральной гипоксии у новорожденных
Гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде представляет собой важную медико-социальную делему, которая оказывает существенное воздействие на почти все личные индивидуальности физической и умственной сфер развивающегося организма. поражение центральной нервной системы (ЦНС
По данным ВОЗ, до 65-80% патологии ЦНС в 35-40% случаев приводят к инвалидизации и дезадаптации деток в старшем возрасте. Если не решать действенных мер профилактики и не внедрять новейшие способы диагностики и исцеления, то большая часть деток с болезнями нервной системы не сумеют жить настоящей жизнью [4].
Для лабораторной диагностики мозга (BNP), D-димера, матриксной металлопротеиназы (MMP-9), моноцитарного хемотаксического белка. Посреди всего диапазона исследованных диагностикумов лишь тест PLAC, основанный на определении липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2), получил разрешение FDA для определения риска развития ишемической заболевания сердца у взрослых и инфаркта в длительном периоде (при завышенных концентрациях PLAC риск инфаркта в течение пары лет возрастает вдвое) [7].
Нейротрофическими качествами владеют структурные белки. S100 является специфичным белком астроцитарнойглии, способным связывать кальций. В первый раз определение белка S100 как маркера церебральной ткани мозга [7.
Выявляется достоверная корреляционная связь меж тяжестью поражения мозга и высочайшим титром белка S100 в сыворотке крови у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС , травмах и опухолях нервной системы.
В крайние годы огромное внимание уделяется определению аутоантител к глутаматным рецепторам как маркерам церебральной почаще обусловленное сосудистым фактором»>нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри выявляются на поверхности эпителия микрососудов, формирующих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и участвуют в регуляции функции микрососудов. Деградация NMDА-рецепторов, наблюдаемая в итоге действий нейротоксичности, которые лежат в базе ишемического повреждения мозга , дозволяет судить о степени поражения церебральных сосудов.
Уже на исходных шагах развития ишемии эмболические процессы в маленьких мозговых сосудах активируют сериновые протеазы, которые «режут» мембранные «петли» NMDА-рецепторов, расположенные на поверхности синаптической мембраны. Образовавшиеся пептидные фрагменты сенсора (NR2- пептид) попадают в образованная водянистой соединительной тканью «>тканью) через покоробленный гематоэнцефалический барьер и вызывают реакцию иммунной системы с образованием специфичных NR2-антител [7].
На базе проведенных молекулярных исследовательских работ было предложено употреблять NR2-пептид и NR2-антитела в качестве маркеров инфаркта и ТИА у взрослых пациентов. Диагностическое чаще обусловленное сосудистым фактором»>ишемии 5-70 см3 приближается к 95,9 %, а при транзиторной ишемической атаке — к 98 % [4]. В детской практике данный способ исследования пока не употреблялся. Но ведется работа по выявлению зависимости тяжести состояния новорожденного малыша и уровня идентификации и терапии сердечно-сосудистой патологии. Разумеется, что в любом определенном случае биомаркер должен помогать доктору надзирать состояние пациента, к примеру, облегчать идентификацию людей с ишемической патологией. Биомаркеры (к примеру, таковой специфичный показатель, как уровни тропонинов I либо Т) могут посодействовать дифференцировать пациентов с инфарктом миокарда от пациентов с легочной эмболией либо поражением аорты.
Требования к биомаркерам ткани , ранешняя детекция, длиннющий период полувыведения, позволяющий прирастить время для диагностики, резвое тестирование (результаты <1 час), доступность по стоимости. Надлежащие советы по диагностике заболевания) должны быть вовремя предоставлены лечащему доктору. Докторские мероприятия, оказывающие конкретное воздействие на концентрацию маркера в крови (изменение терапевтической дозы, комедикация, переход на иной продукт), должны быть доведены до сведения аналитика [15].
Некие биомаркеры измеряются в особенных клинических ситуациях: при отсутствии симптомов, но наличии домашней истории сосудистых болезней; у пациентов с предыдущим сосудистым болезнью, но не выявляемыми факторами риска; у пациентов с временами циклическим брутальным сосудистым болезнью в случае отлично контролируемых уровней условных причин риска.
Приобретенная нефункциональность сердца может развиться опосля проведения интенсивной химиотерапии, приводя к возникновению приобретенной сердечной дефицитности. Не так давно установлено, что с развитием сердечной нефункциональности отлично коррелирует постепенное повышение концентрации в крови натрийуретического про-пептида В-типа. Как следует, может быть применение данного пептида как комфортного биомаркера для контроля химиотерапии и пророчества риска развития сердечной дефицитности [17].
Активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке употребляет17ся для выявления патологии в обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердечко и печени. В норме его концентрация в этих 2-ух тканях приблизительно в 7000 раз выше, чем в сыворотке. Отсюда, беря во внимание размер плазмы, сердца и печени, можно высчитать, что активность АсАТ в сыворотке удвоится, если из сердца высвободится всего только 0,15% полного количества фермента, а из печени — 0,03%. Таковым образом, АсАТ — чувствительный показатель патологических конфигураций в обеспечивающий ток крови по кровеносным сосудам»>сердечко и печени.
Креатинфосфокиназа (КФК) (изофермент МВ) употребляется для диагностики инфаркта миокарда, так как увеличение активности КФК в сыворотке крови в сочетании с болями в груди свидетельствует о повреждении клеток сердца, что типично для инфаркта миокарда. Следует уточнить, что имеются и наиболее чувствительные биомаркеры для диагностики инфаркта миокарда, как уже упомянутые выше тропонины [6].
Невзирая на отдельные недочеты, прогресс в использовании биомаркеров сердечно-сосудистых болезней несомненен. Узнаваемый скепсис внедрения биомаркеров в данной нам области в истинное время преодолен. Показано, к примеру, что защитный эффект ингибиторов коэнзим-А-редуктазы может являться результатом антивосполительных эффектов используемых сердечных препаратов, потому С-реактивный белок, биомаркер воспаления, должен измеряться добавочно к уровню холестерина . Удачно используются тропонины для диагностики прединфарктного состояния, разработаны специфичные кардиочипы [10].
2.3 Биомаркеры рака
Рак можно разглядывать как нарушение клеточной дифференцировки, когда искажается программка проигрывания клеточки, вследствие что образуются клеточки с патологическим фенотипом. Степень отличия от обычной экспрессии генов легче всего выявить, анализируя первичные генетические продукты — белки. В этом плане представляют Энтузиазм изоферменты, как комфортные для анализа продукты активности генов и специальные маркеры дифференцировки, в особенности в сочетании с канцерофетальными антигенами — белками, которые содержатся в опухолях и эмбриональных тканях, но фактически отсутствуют в тканях взрослых особей [3].
термин «биомаркер», применяемый для скрининга рака, в широком смысле может включать как характеристики, тестируемые в сыворотке и моче (не инвазивные и доступные по стоимости), так и сложные, включающие иммунный ответ, конфигурации гормонов, также анализ экспрессии генов на микрочипах, масс-спектрометрическое профилирование белков и количественный анализ уровня антител против специфичных антигенов рака. Возникновение новейших способов анализа экспрессии генов, микрочипов, развитие иммунологии позволило предложить новейшие подходы для скрининга канцерогенеза на ранешних стадиях [10].
В связи с повышением числа случаев рака печени, вызванного, в главном, распространением гепатита С, растет необходимость в разработке тестов, помогающих диагностировать это опасное работоспособности на ранешних стадиях. Любой год от 2 до 5% пациентов с циррозом печени познает грустная участь развития гепатокарциномы. Для детекции опухоли — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), в главном, употребляется измерение конфигурации содержания сывороточных белков в крови либо остальных жидкостях организма, почаще всего альфа-фетопротеина(AFP)[3].
К огорчению, данный биомаркер не различается высочайшей спецификой, его количество изменяется при различных заболеваниях печени, к тому же у пациентов с малыми опухолями почаще всего отмечается плохой результат тестирования. Для мониторинга рецидивирующей гепатокарциномы опосля резекции удачно применяется анализ протромбина, индуцированного отсутствием витамина К, либо антагонист II (PIVKA-II). Приобретенные результаты свидетельствуют, что PIVKA-II, как маркер карциномы печени, удачно дополняет AFP [15].
Мед Центром Израиля (BIDMC) предложен новейший масс-спектрометрический способ на базе протеомного профилирования (SELDI-TOFMS), позволяющий наиболее буквально, чем классические биомаркеры, отделить пациентов cраком печени на ранешней стадии от пациентов с циррозом печени, вызванным гепатитом С. Применение SELDI-TOFпрофилирования позволило существенно повысить специфика, как по сопоставлению с AFP, так с иными биомаркерами рака печени — AFP-L3 и PIVKA-II [13].
Предпринята попытка создать набор критериев (частей базы данных) для ранжирования биомаркеров рака с целью стандартизации черт биомаркеров и сотворения соответственной базы данных. Элементы рассматриваются как набор общих критериев, характеризующих все биомаркеры, применяемые в литературе.
свойства биомаркеров включают общие и неповторимые характеристики, такие как био природа, стадия/фаза исследования, чувствительность и специфика, образ деяния, оценка риска, статус валидации, способ и рекомендованные интервалы варьирования биомаркера. Специально отобранные характеристики 1-го из специфичных биомаркеров-цитокинов, фактора, стимулирующего колонии макрофагов (M-CSF), применяемого для диагностики рака яичников, легких, мозга , поджелудочной железы и прямой кишки, дозволили предложить его в качестве модельного биомаркера [13].
Клинические исследования подтвердили достоинства M-CSFперед классическими биомаркерамидетекции рака. Разработанные элементы стандартизации должны посодействовать созданию базы данных по биомаркерам рака, что облегчит выбор и применение соответственного биомаркера в онкологии.Из наиболее ранешних разработок следует упомянуть кислую фосфатазу, представляющую собой непростой набор разных молекулярных форм, обусловленных множественностью генных локусов [13].
Этот фермент может употребляться в поликлинике для выявления метастазирующего рака предстательной железы: при наличии метастазов активность фермента в сыворотке выше, чем при их отсутствии. К огорчению, специфика этого теста мала, так как кислая фосфатаза может высвобождаться из клеток различных типов, не считая того, активность фермента в сыворотке может повышаться схожим образом и при остальных заболеваниях костей. Но изоферменты, высвобождающиеся из костной ткани и из клеток крови , различаются от тех, которые характерны предстательной железе и ее опухолям. Потому специфика биомаркера можно сделать лучше, если активность фосфатазы определять в сыворотке в присутствии ингибиторов, избирательно воздействующих на разные изоферменты [17].
Некие биомаркеры, такие как простато-специфичный антиген (PSA) владеют высочайшей чувствительностью, но низкой спецификой, так как охарактеризовывают рак лишь как общий процесс. При помощи PSAв 60% случаев можно диагностировать рак до поликлиники. Из остальных литературных данных по биомаркерам рака предстательной железы отметим анализ панели возможных биомаркеров(SEB-surrogateendpointbiomarkers) малигнизации, включающих р53, цитоморфометрические характеристики, erbB-2, erbB-3, EGF-рецешор, TGF- гликопротеин-72, синтазу жирных кислот и антиген YЛевиса. Результаты, приобретенные при помощи этих наборов, проявили значимые различия в экспрессии биомаркеров, характеризующие простатическую неоплазию и рак простаты, и дозволили провести мониторинг химиотерапии фенретинидом [10].
Биомаркеры могут служить инвентарем в научных исследовательских работах по выяснению механизма канцерогенеза. Так, к примеру, картирование области 13q14 13-ой хромосомы человека и выявление при помощи STS-маркеров новейшего гена-онкосупрессора содействовало осознанию молекулярных устройств развития В-клеточного лимфолейкоза.
Современные способы геномики разрешают найти экспрессию генов и выявить патогенетические эффекты генных мутаций. Так, для анализа генной экспрессии и выявления предшественника лимфобластоидной лейкемии В применили микрочип AffimetrixU95A, содержащий 12 600 генов человека. Проявили, что лишь 6 генов существенно различаются по экспрессии и, как следует, отвечают за сигнальные молекулы и транскрипционные причины, участвующие в пролиферации клеток [3]. В таблице 1-2 приведен перечень неких биомаркеров, которые разрешают оценить состояние органов и систем человека в норме и при ряде патологических действий.
Таблица 1. Связь неврологических и психологических болезней с конфигурацией экспрессии воспалительных медиаторов
работоспособности
Медиаторы (маркеры)
Болезнь Альцгеймера
IL1, TNF-a, ILl-p, IL-6
Церебральная сужением либо полной обтурацией просвета кровь движется к сердцу)
IL1, TNF-a, TNF-p,
Синдром Дауна
IL1
Растерянный склероз
TNF-a, адгезивные белки LFA-1, ICAM-1, FA-3, хемокиныMCP-1,-2,-3, GRO-a, MIP-1 aи -1 p.
Полоумие
INF-a, TGF p 1
совокупность симптомов с общим патогенезом) Характеризуется состояниями заторможенности психологической деятель и аффективной сниженности Последней степенью депрессивного синдрома является депрессивный ступор когда стопроцентно отсутствуют дв
ILl-p, IL-6, IFN-y, IL-lra, sIL-6r, TNF-a, IL-6, sIL-2r
шизофрения
TNF-a, IL-6, увеличение полиморфизма ILl-p, у пациентов, принимающих лекарства — IL2 и IFN-a
Бессоница
TNF-a, IL-6
Таблица 2.Биомаркеры неких патологических состояний
Надпочечники
Анемия
состояние костей
АКТГ
кортизол
11-дезоксикортизол 17-а-гидроксипрогестерон альдостерон
феррит н фолиевая кислота гаптоглобулинтрансферрнн витамин В12
25-гидроксивитамин D1-25-дигидроксивит. Dкальцитониностеокальцин
сердечно-сосудистая система
Диабет
воспалительные
процессы
ангиотензин I ангиотензин II аполипопротеин А I аполипопротеинAQанолипонротеин В аполипопротеинЕ
эндотелии I
CRP(С реактивный белок)
миоглобин
ренин
натрийуретический пептид гроионии I троионииТ тропой ИII С
С-пептид
глюкагон
инсулин
микроальбумин
глюкоза
цитокины
интерлейкины
гемопексин
D-даймер
TNF-a(фактор некроза процесс, представленный новообразованной тканью) (син. новообразование, синоним — лимфотоксин В)
M-CSF(фактор, стимулирующий колонии макрофагов)
репродуктивная система
Щитовидная железа
Почки
Андростандион андростендион д и гидротестостерон
DHEA-S04- (дегидроэпиандростерон) тестостерон вольный тестостерон общий прогестерон пролактин эстрадиол
ТЗ вольный
ТЗ общий
Т4 вольный
Т4 общий
Тироглобулин
TSH(тиреотропный
гормон)
TBG(тироксинсвязывающий
глобулин)
цистатин С aGST
коллаген IV альбумин в моче a-1 -микроглобулин в моче
Р-2-микроглобулин в моче
IgGв моче
2.4Хорионический гонадотропин как маркер трофобластической человека (ХГЧ) по собственной хим структуре является гликопротеином с молекулярным весом около 46кДа, состоящим из 2-ух разных субъединиц альфа и бета, связанных нековалентно друг с другом (рис. 2)[10].
Рис. 2 — Хорионический гонадотропин: б — субъединица и в-субъединица. Чёрточками показаны дисульфидные мостики,знаками N и О-Nи О-связанные олигосахариды
Обычные значения ХГЧ у взрослых здоровых людей колеблются от 0 до 15 мМЕ/мл. Уровень ХГЧ вырастает с первых дней беременности, еще до прикрепления оплодотворенной яйцеклетки к стене матки, но активная продукция ХГЧ обеспечивается синцитиотрофобластом и регится сходу опосля имплантации [11]. В моче и крови беременных дам находятся разные виды ХГЧ-деградированные, гипер- и гипо-гликозилированные молекулы, вольные субъединицы, огромные субъединицы и их фрагменты. Главным маркером беременности является вольная вХГЧ.
В образованная водянистой соединительной тканью «> образованная жидкой соединительной тканью»>кровоток мамы вольная вХГЧ поступает вследствие секреции клеточками трофобласта, также как один из товаров распада ХГЧ [11, 12]. Расщепление ХГЧ связывают с плацентарными макрофагами, лейкоцитарная эластаза которых чувствительна к определенному строению длинноватой петли вХГЧ. В связи с сиим возникновение вольной вХГЧ в крови может зависеть от количества либо активности плацентаных макрофагов [3, 6]. Принципиальное
Показано, что возникновение в сыворотке того либо другого типа гормона определяется тем, какие клеточки доминируют на данном сроке беременности. А именно, в цитотрофобластах синтезируются наиболее гликозилированные, а в синцитиотрофобласте наименее гликозилированные формы ХГЧ [18]. Гипергликозилированный ХГЧ является доминирующей формой ХГЧ, продуцируемой в течение 2-й и 3-й недель от начала беременности (табл.3) [6].
Таблица 3. структура разных ХГЧ молекул, определяемых в сыворотке и моче при беременности и трофобластической термин С пептида МВ 29,000
92 нерасщепл. Аминокислоты
11 (моно и дисахариды)
1-92
аминокислоты, С-терм. пептид отсутств.
11 дисахаридов +фукоза
3 (трисахариды)
Своб. в-субъед. МВ 22,000
нетб-субъединицы
нет
145 нерасщепл. аминокислоты
11 дисахаридов +фукоза
3 (трисахариды)
Расщепл. Своб. в-субъед. МВ 22,000
нетб- субъединицы
нет
145 аминокислот, расщепл. в 47-48, в 43-44, либо в 44-45
11 дисахаридов +фукоза
3 (трисахариды)
в-фрагмент (моча) МВ 9,500
нет а субъединицы
нет
Два пептида в 6-40, связанных с в 55-92
3-5 олигосахаридов
нет
Во время первой, 2-ой, третьей и следующих недель беременности гипергликозилированный ХГЧ равномерно замещается нативным ХГЧ. Гликозилированный ХГЧ является информативным маркером опасности прерывания беременности и преэклампсии,также маркером трофобластической развития плода. В ней синтезируется прогестерон, соматомаммотропин (СМТ), либо плацентарный лактоген, стимулирующий у беременных формирование секреторных отделов молочных желёз, тиреотропин (ТТГ), выделен фактор роста фибробластов — полипептид, стимулирующий размножение клеток мезодермального происхождения, трансферрин-белок, нужный для размножения фактически всех клеток, также для переноса железа.
Одни и те же клеточки париетальной и базальной частей децидуальной оболочки могут содержать пролактин и релаксин. В цитотрофобласте найден релаксин, а в синцитиотрофобласте- пролактин либо плацентарный лактоген. Релаксин — гормон из семейства инсулинов, в течение беременности оказывает расслабляющее действие на миометрий, перед родами приводит к расширению маточного зева и увеличению эластичности тканей лонного сочленения. Кортиколиберин, возможно, описывает срок пришествия родов [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы:
1. Биомаркеры разрешают получить количественные характеристики, которые служат для оценки состояния органов и систем и найти опасности болезней
2. Биомаркеры могут подменять клинические конечные характеристики в решающих ситуациях, когда разрушительный клинический финал, таковой как погибель, представляет собой этическую делему.
3. Биомаркеры обширно используются на начальных шагах оценки кандидата на лекарственное средство: исследовательских работах на культурах ткани , на моделях звериных и ранешней фазе клинических испытаний для подтверждения концепции. Но они отыскали и другое применение в детекции болезней и мониторинге состояния пациента, включающее последующие пункты:
· как диагностический инструмент для идентификации пациентов с болезнью либо отличия от обычного состояния (к примеру, контроль уровня глюкозы в крови );
· как инструмент установления заболевания (к примеру, измерение антигена СА-125 для диагностики рака) либо систематизации степени работоспособности»>антигена отражает степень роста неоплазия либо метастаз);
· как индикатор прогноза работоспособности»> работоспособности»>заболевания
(к примеру анатомическое измерение неоплазия — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) для пророчества неких видов рака);
· внедрение для пророчества и мониторинга клинического ответа на терапевтическое вмешательство (к примеру, определение уровня заболевания «>терапии
5. Подходы и результаты молекулярной эпидемиологии обширно употребляются в превентивной медицине, в направлениях персонализированной медицины и вакцинологии; для поиска предикторов эффективности проведения дорогостоящих целительных и профилактических мероприятий; в решении заморочек персистентных вирусных зараз, в молекулярнаой патофизиология зараз; определении молекулярных мишеней и разработки и испытаниях средств таргетной процесс.
]]>