Загрузка...
Учебная работа. Взаимосвязь биологической активности лекарственных препаратов с их строением
Введение
Фармакологическая активность полностью и стопроцентно определяется строением фармацевтического вещества. совместно с тем, хим строение предполагает под собой не только лишь известную последовательность атомов в молекуле, да и их определенное пространственное размещение. Развитие фармакологического эффекта часто обосновано конформационными переменами, вызванными воздействием молекулы фармацевтического вещества на молекулярную мишень. Активация либо ингибирование функции рецепторов, трансмембранных каналов и ферментов находятся под управлением лигандов — специфичных соединений, имеющих определенное сродство к подходящим биологическим структурам. Разумеется, что интенсивность фармакологического эффекта обоснована комплементарностью взаимодействия, полнота которого предполагает не только лишь требуемое размещение радикалов, да и форму молекулы, что разъясняется необходимостью проникания к активному центру молекулярной мишени.
Форма молекулы, размещение заряженных и неполярных радикалов детерминирует проникновение через мембраны клеток, ГЭБ и ГМБ, силу и длительность деяния, также скорость элиминации из системного кровотока .
Если разглядывать значимость пространственного строения для лекарственной химии, можно отметить, что направленное формирование структуры фармацевтического соединения подабающим образом может сделать лучше его терапевтический профиль, увеличивая длительность деяния либо нивелируя побочные эффекты. Введение в молекулу гидрофобных фрагментов, к примеру линейных алкильных «якорей» может прирастить сродство соединения к мембранам и возможность просачиваться соединения в клеточку, что было продемонстрировано на примере т.н. «ионов Сукачева».
Введение «якорей» может также содействовать пролонгации деяния фармацевтического соединения, что обеспечивается увеличением депонирования в жировой ткани и понижением метаболизма в печени и почках. Азатиоприн является пролекарством для 6-меркаптопурина, неспецифического цитостатика. В организме азатиоприн медлительно метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, что, в итоге, приводит к пролонгации деяния.
Модификация молекулы может употребляться и для корректировки органолептических характеристик, так, к примеру, левомицетина стеарат, гидролизующийся в пищеверительном тракте до левомицетина, не владеет обжигающе-горьким вкусом, что дозволяет сохранять изначальную фармакологическую активность при улучшении вкусовых черт.
Почти все фармацевтические средства, применяемые в истинное время на рынке, прошли длинный путь от изначальной задумки до конечной реализации, в процессе которого преследовалось повышение мотивированной активности и понижение частоты и выраженности побочных эффектов, увеличение стабильности и времени деяния. Пространственное строение полностью и стопроцентно описывает судьбу фармацевтического средства в организме — возможность связывания его с молекулярными мишенями, возможность «избежать» ненужных биотрансформаций, и, напротив, участвовать в нужных превращениях.
1. Молекулярные мишени на биологическом уровне активных веществ в организме
Набросок 1. Типы молекулярных мишеней для деяния фармацевтических средств [5].
Молекулярная мишень — это молекула либо молекулярный ансамбль, имеющий специфичный центр связывания для на биологическом уровне активного соединения. Молекулярная мишень быть может представлена мембранными белками, распознающими гормоны либо нейротрансмиттеры (нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри), также ионными каналами, нуклеиновыми кислотами, молекулами-переносчиками либо ферментами. Как видно из Рисунка 2, не все фармацевтические соединения действуют на нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри. Большая часть фармацевтических средств должны связаться с молекулярной мишенью, чтоб произвести эффект, но есть и исключения. Уже в первых исследовательских работах эффектов фармацевтических средств на тканях звериных в конце XIX в. сделалось ясно, что большая часть ФАВ реализуют специфичное действие в определенных тканях, т.е. соединение, которое оказывает эффект на один тип ткани , может не влиять на иной; одно и то же вещество может оказывать совсем различные эффекты на различные ткани . К примеру, алкалоид пилокарпин, как и нейротрансмиттер ацетилхолин, вызывает сокращение гладких мускул кишечного тракта и тормозит частоту сердечных сокращений. С учетом этих феноменов Сэмуэль Лэнгли (1852-1925) в 1878 г., основываясь на исследовании эффектов алкалоидов пилокарпина и атропина на слюноотделение, представил, что «есть некоторые рецепторные вещества… с которыми оба могут создавать соединения». Позднее, в 1905 г., изучая действие никотина и кураре на скелетные мускулы, он нашел, что никотин вызывает сокращения, когда действует на определенные маленькие участки мускул. Лэнгли заключил, что «рецепторная субстанция» для никотина находится в этих участках и что кураре действует методом блокады взаимодействия никотина с сенсором [4].
Набросок 2. Эффективность по отношению к эндогенному агонисту.
Таковым образом, разумеется, что действие неких соединение быть может обосновано не столько развитием био ответа на связывание с молекулярной мишенью, сколько препятствием связыванию эндогенного лиганда. Вправду, если разглядывать взаимодействие лиганда и сенсора, можно отметить, что имеющиеся в истинное время фармацевтические соединения могут играться роль как агониста, так и антагониста. На Рисунке 3 можно узреть наиболее подробную систематизацию лигандов по отношению к эффектам, ими обусловленными. Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная систематизация не связана с аффинностью лигандов и опирается только на величину отклика сенсора. Таковым образом, можно выделить последующие классы агонистов:
o Суперагонист — соединение, способное вызывать наиболее мощный физиологический ответ, чем эндогенный агонист.
o Полный агонист — соединение, вызывающее таковой же отклик, как эндогенный агонист (к примеру, изопреналин, агонист в-адренорецепторов).
o В случае наименьшего отклика соединение именуют частичным агонистом (к примеру, арипипразол — частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).
o В случае если у сенсора имеется базальная (конститутивная) активность, некие вещества — оборотные агонисты — могут уменьшать её. А именно, оборотные агонисты рецепторов ГАМКA владеют анксиогенным либо спазмогеннымдействием, но могут усиливать когнитивные возможности [6].
Рассматривая механизм связывания лиганда и рецепторной молекулы, можно узреть, что специфика и сила связывания обоснована чертами строения обоих компонент. А именно, важную роль играет активный центр белков — определённый участок белковой молекулы, как правило, находящийся в её углублении («кармашке»), сформированный радикалами аминокислот, собранных на определённом пространственном участке при формировании третичной структуры и способный комплементарно связываться с лигандом. В линейной последовательности полипептидной цепи радикалы, формирующие активный центр, могут находиться на значимом расстоянии друг от друга.
Высочайшая специфика связывания белка с лигандом обеспечивается комплементарностью структуры активного центра белка структуре лиганда. Под комплементарностью соображают пространственное и хим соответствие взаимодействующих молекул. Лиганд должен владеть способностью заходить и пространственно совпадать с конформацией активного центра. Это совпадение быть может неполным, но благодаря конформационной лабильности белка активный центр способен к маленьким изменениям и «подгоняется» под лиганд. Не считая того, меж многофункциональными группами лиганда и радикалами аминокислот, образующих активный центр, должны возникать связи, удерживающие лиганд в активном центре. Связи меж лигандом и активным центром белка могут быть как нековалентными (ионными, водородными, гидрофобными), так и ковалентными. Активный центр белка — относительно изолированный от окружающей белок среды участок, сформированный аминокислотными остатками. В этом участке любой остаток благодаря собственному персональному размеру и многофункциональным группам сформировывает «рельеф» активного центра.
Объединение таковых аминокислот в единый многофункциональный комплекс изменяет обскурантистскую способность их радикалов, подобно тому, как изменяется звучание музыкального инструмента в ансамбле. Потому аминокислотные остатки, входящие в состав активного центра, нередко именуют «ансамблем» аминокислот.
Неповторимые характеристики активного центра зависят не только лишь от хим параметров формирующих его аминокислот, да и от их четкой обоюдной ориентации в пространстве. Потому даже незначимые нарушения общей конформации белка в итоге точечных конфигураций его первичной структуры либо критерий окружающей среды могут привести к изменению хим и многофункциональных параметров радикалов, формирующих активный центр, нарушать связывание белка с лигандом и его функцию. При денатурации активный центр белков разрушается, и происходит утрата их био активности.
Нередко активный центр формируется таковым образом, что доступ воды к многофункциональным группам его радикалов ограничен, т.е. создаются условия для связывания лиганда с радикалами аминокислот.
В неких вариантах лиганд присоединяется лишь к одному из атомов, обладающему определённой обскурантистской способностью, к примеру присоединение О2 к железу миоглобина либо гемоглобина. Но характеристики данного атома избирательно вести взаимодействие с О2 определяются качествами радикалов, окружающих атом железа в составе тема. Гем содержится и в остальных белках, таковых как цитохромы. Но функция атома железа в цитохромах другая, он служит посредником для передачи электронов от 1-го вещества другому, при всем этом железо становится то двух-, то трёхвалентным.
Центр связывания белка с лигандом нередко размещается меж доменами. к примеру, протеолитический фермент трипсин, участвующий в гидролизе пептидных связей пищевых белков в кишечном тракте, имеет 2 домена, разделённых бороздкой. Внутренняя поверхность бороздки формируется аминокислотными радикалами этих доменов, стоящими в полипептидной цепи далековато друг от друга (Сер177, Гис40, Асп85).
Различные домены в белке могут передвигаться друг относительно друга при содействии с лигандом, что упрощает предстоящее функционирование белка. В качестве примера можно разглядеть работу гексокиназы, фермента, катализирующего перенос фосфорного остатка с АТФ на молекулу глюкозы (при её фосфорилировании). Активный центр гексокиназы размещается в расщелине меж 2-мя доменами. При связывании гексокиназы с глюкозой окружающие её домены сближаются, и субстрат оказывается в «ловушке», что упрощает его предстоящее фосфорилирование.
Основное свойство белков, лежащее в базе их функций, — избирательность присоединения к определённым участкам белковой молекулы специфичных лигандов.
систематизация лигандов
· Лигандами могут быть неорганические (нередко ионы металлов) и органические вещества, низкомолекулярные и высокомолекулярные вещества;
· есть лиганды, которые изменяют свою хим структуру при присоединении к активному центру белка (конфигурации субстрата в активном центре фермента);
· есть лиганды, присоединяющиеся к белку лишь в момент функционирования (к примеру, О2, транспортируемый гемоглобином), и лиганды, повсевременно связанные с белком, выполняющие вспомогательную роль при функционировании белков (к примеру, железо, входящее в состав гемоглобина).
В тех вариантах, когда аминокислотные остатки, формирующие активный центр, не могут обеспечить функционирование данного белка, к определённым участкам активного центра могут присоединяться небелковые молекулы. Так, в активном центре почти всех ферментов находится ион сплава (кофактор) либо органическая небелковая молекула (кофермент). Небелковую часть, крепко связанную с активным центром белка и нужную для его функционирования, именуют»простатическая группа». Миоглобин, гемоглобин и цитохромы имеют в активном центре простетическую группу — гем, содержащий железо.
соединение протомеров в олигомерном белке — пример взаимодействия высокомолекулярных лигандов. Любой протомер, соединённый с иными протомерами, служит для их лигандом, так же как они для него.
время от времени присоединение какого-нибудь лиганда изменяет конформацию белка, в итоге чего же формируется центр связывания с иными лигандами. к примеру, белок кальмодулин опосля связывания с 4-мя ионами Са2+ в специфичных участках приобретает способность вести взаимодействие с некими ферментами, меняя их активность [7].
Принципиальным понятием в теории взаимодействия лиганда и активного центра био мишени является «комплементарность». Активный центр фермента должен определенным образом соответствовать лиганду, что отражается в неких требованиях, предъявляемых к субстрату.
Набросок 3. Схема взаимодействия лиганда и молекулярной мишени.
Так, к примеру, ожидаемо, что для удачного взаимодействия нужно соответствие размеров активного центра и лиганда (см. 2 положение на рисунке 3), что дозволяет повысить специфика взаимодействия и оградить активный центр от заранее неподходящих субстратов. совместно с тем, при появлении комплекса «активный центр-лиганд» вероятны последующие виды взаимодействий:
· вандерваальсовы связи (положение 1, набросок 3), обусловленые флуктуациями электрических туч вокруг обратно поляризованных примыкающих атомов;
· электростатические взаимодействия (положение 3, набросок 3), возникающие меж обратно заряженными группами;
· гидрофобные взаимодействия (положение 4, набросок 3), обусловленные обоюдным притяжением неполярных поверхностей;
· водородные связи (положение 5, набросок 3), возникающие меж подвижным атомом водорода и электроотрицательными атомами фтора, азота либо кислорода.
Невзирая на относительно малую силу обрисованных взаимодействий (в сопоставлении с ковалентными связями), не стоит недооценивать их значимость, отражающуюся в повышении аффинности связывания.
Обобщая вышеупомянутое, можно отметить, что процесс связывания лиганда и молекулярной мишени представляет собой высокоспецифический процесс, управляемый как размером лиганда, так и его строением, что дозволяет обеспечить селективность взаимодействия. Тем не наименее, может быть взаимодействие меж белком и не характерным ему субстратом (т.н. конкурентноспособное ингибирование), которое выражается в связывании с активного центра со похожим, но не мотивированным лигандом. Необходимо отметить, что конкурентноспособное ингибирование может быть как в естественных критериях (ингибирование малонатом фермента сукцинатдегидрогеназы, ингибирование фумаратгидратазы пиромеллитовой кислотой [8]), так и искусственно, во время приема фармацевтических средств (ингибирование моноаминооксидазы ипрониазидом, ниаламидом, ингибирование дигидроптероатсинтетазы сульфаниламидами — структурными аналогами пара-аминобензойной кислоты, ингибирование ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом, эналаприлом).
Таковым образом, существует возможность целенаправленного конфигурации активности почти всех молекулярных систем с помощью синтетических соединений, имеющих строение, похожее с естественными субстратами.
Тем не наименее, поверхностное осознание устройств взаимодействия лигандов и молекулярных мишеней быть может очень небезопасно и, часто, приводить к катастрофическим последствиям. Более известным случаем можно считать т.н. «талидомидовую трагедию», которая привела вследствие приема беременными дамами недостаточно изученного фармацевтического соединения талидомида к рождение тыщ малышей с прирожденными уродствами.
2. Оптическая изомерия
2.1 Общая черта
Оптическая изомерия наблюдается у веществ, проявляющих оптическую активность, другими словами способных вращать плоскополяризованный световой луч. Вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча на Право, именуются правовращающими, на лево — левовращающими. Для того чтоб вещество было оптически активным, требуется выполнение единственного условия — молекула не обязана иметь ни центра, ни плоскости симметрии. В простом случае это определяется наличием в молекуле так именуемого асимметрического (хирального) атома. Есть оптически активные молекулы и без асимметрического атома углерода, но мы их разглядывать не будем. термин «хиральность» происходит от британского слова «chirality» (от греч. ceir — рука), предложенного Кельвином в конце XIX века [18].
Набросок 4. Энантиомеры талидомида.
Талидомид (набросок 4) представляет собой грустно известное лекарственное средство для исцеления бессонницы, применявшееся в странах Европы для седации у беременных дам в период с 1956 по 1962 гг, в итоге чего же были рождены от 8000 до 12000 тыщ малышей с уродствами. Невзирая на то, что механизм деяния R-изомера, отвечающего за снотворный эффект неизвестен, причина тератогенности S-изомера в некой степени ясна — встраивание молекулы S-талидомида меж Г-Ц связями ДНК приводит к нарушению процесса репликации и следующему аномальному развитию плода [9]. На 1-ый взор, быть может недостаточно разумеется, почему молекулы, имеющие однообразный порядок атомов в собственном составе, оказывают разный био эффект, потому проиллюстрируем предстоящее рассуждение.
Набросок 5. Энантиомерия как зеркальная симметрия
Вопреки тому, что молекулы аминокислот, приведенных на рисунке 5, имеют идентичную последовательность атомов, они, тем не наименее, являются различными субстанциями, что выражается в невозможности сравнения их пространственных моделей, что обосновано наличием тетраэдрического центра асимметрии — атома углерода, имеющего четыре разных заместителя.
Разумеется, что в данном случае только одна из молекул энантиомеров быть может лигандом для активного центра молекулярной мишени (набросок 6), потому что 2-ая молекула энантиомера не будет вести взаимодействие с надлежащими участками связывания.
Набросок 6. одной конфигурации, а образование их антиподов подавлено. L-аминокислоты являются естественными для людского организма, в то время как D-аминокислоты ускоренно метаболизируются с помощью D-оксидаз.
В неких вариантах различные энантиомеры можно различить и без всяких устройств — когда они по-разному ведет взаимодействие с асимметрическими сенсорами в нашем организме.
Броский пример — аминокислота лейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий — горьковатый. Незначительно отдалившись от темы курсовой работы можно также добавить, что (+)-энантиомер нооткатона имеет в 2200 раз наиболее интенсивный горьковатый грейпфрутовый вкус
3.1 Воздействие оптической изомерии на биологическую активность
Парадокс хиральности (стереоизомерия) настолько обычен в биологии, что больше половины всех фармацевтических соединений являются хиральными молекулами, т. е. имеют пары энантиомеров.
Нередко один из энантиомеров (эвтомер) существенно наиболее активен по сопоставлению с остальным, работающим слабее либо не работающим совершенно (дистомер). Отношение активности эвтомера к дистомеру именуется эвдисмическим и является мерой стереоизбирательности данного соединения. Чем больше данное отношение, тем посильнее био активность только 1-го оптического изомера. В особенности ясно это видно тогда, когда центр оптической асимметрии находится в том месте молекулы, которое отвечает за ее взаимодействие с сенсором (так называемое правило Пфейффера) [19].
Исследование активности стереоизомеров на изолированных тканях исключает воздействие проникания и распределения и дозволяет оценить эффективность стереоизомерных веществ в их реакции с сенсором. Взаимодействие асимметричной, довольно сложной молекулы фармацевтического вещества с еще наиболее сложной структурой активного центра сенсора, осуществляемое по типу ключ-замок, определяется, непременно, их контактом в целом ряде точек. При всем этом в структурах вещества и сенсора могут существовать как точки связи, так и точки обоюдного отталкивания. Разумеется, что существование первых обусловливает сродство вещества к сенсору. наличие вторых может влиять на сродство, так как обоюдное отталкивание каких-либо групп вещества и сенсора может содействовать специфичному изменению конформации крайнего.
Если представить для себя, что главные силы взаимодействия асимметрично построенной молекулы фармацевтического вещества с активным участком сенсора (либо фермента) сосредоточены минимум в 3-х точках, то два оптических антипода вещества могут идиентично ориентировать в отношении данной поверхности лишь две из 3-х групп, участвующих в процессе.
Разная ориентация третьей группы лучше всего может разъяснить различие в био активности оптических изомеров, при этом зависимо от степени роли данной группы в процессе взаимодействия с сенсором воздействие оптической изомерии будет выражено в большей либо наименьшей степени.
Если вещество ведет взаимодействие с сенсором только в 2-ух точках, то различия в био активности его оптических изомеров ждать не приходится. Но если 3-я группа в одном изомере пространственно препятствует контакту вещества с сенсором в 2-ух остальных точках, то и в этом случае различие меж оптическими антиподами обязано иметь пространство. К примеру, из 2-ух оптических изомеров адреналина лишь у 1-го все три группы нацелены таковым образом, что они могут соединяться с надлежащими группами сенсора. В этом случае будет наблюдаться наибольшая фармакологическая активность, соответственная D-(-)-адреналину. У L-(+)-адреналина спиртовая гидроксильная группа нацелена некорректно по отношению к поверхности сенсора, и данная молекула может вести взаимодействие с сенсором лишь в 2-ух точках. Потому природный D-(-)-адреналин владеет в 10-ки раз большей фармакологической активностью, чем синтезированный искусственно L-(+)-изомер [18].
На биологическом уровне активное вещество с 2-мя асимметричными центрами имеют четыре диастереомера, как к примеру б-блокатор лабеталол. Почти всегда один из этих энантиомеров будет наиболее эффективен, чем его зеркальный энантиомер, что соединено с наилучшей «подгонкой» к рецепторной молекуле. к примеру, 5(+)-энантиомер парасимпатомиметического фармацевтического средства метахолина наиболее чем в 250 раз активнее R(-)-энантиомера. Если представить сенсор в виде перчатки, в которую обязана войти молекула лиганда, чтоб вызвать эффект, становится ясно, почему «левосторонние» лиганды будут наиболее эффективны при связывании с сенсором для «левой руки», чем их «правосторонние» энантиомеры.
Наиболее активный энантиомер для 1-го типа рецепторов быть может наименее активным для другого типа рецепторов, к примеру для рецепторов, ответственных за некие ненужные эффекты. Карведилол — лечущее средство, взаимодействующее с адренорецепторами, имеет один хиральный центр и, как следует, два энантиомера. один из этих энантиомеров, 5(-)-изомер, является активным в-блокатором. R(+)-изомер в 100 раз слабее действует на сенсор. Кетамин относится к внутривенным анестетикам. Его (+)-энантиомер — наиболее активный и наименее ядовитый анестетик, чем (-)-энантиомер. Тем не наименее в качестве фармацевтического средства до сего времени употребляют рацемическую смесь.
В конце концов, в связи с тем, что ферменты обычно стереоселективны, один энантиомер нередко имеет большее сродство к ферменту, метаболизирующему лекарственное вещество, чем иной. В итоге энантимомеры могут очень различаться друг от друга по продолжительности деяния.
К огорчению, большая часть исследовательских работ медицинской эффективности и элиминации фармацевтических соединений у человека выполнено с применением рацемических консистенций фармацевтических средств, а не их раздельных энантиомеров. В истинное время лишь около 45 % хиральных ЛС, применяемых в поликлинике, доступны как активные энантиомеры — другие продаются лишь как рацемические консистенции. В итоге почти все нездоровые получают дозы веществ, которые на 50 % либо наиболее неактивны либо даже токсичны. Но отмечается увеличение энтузиазма, как на научном, так и на законодательном уровнях, к производству хиральных ЛС в виде их активных энантиомеров.
Тем не наименее, ряд соединений находится на современном лекарственном рынке Республики Беларусь в качестве рацематов.
Набросок 7. S- и R-изомеры ибупрофена.
Так, к примеру, широкораспространенное нестероидное антивосполительное лекарственное средство ибупрофен (набросок 7) находится в консистенции 2-ух изомеров, один из которых ((S)-(+)-ибупрофен) владеет мотивированной активностью и проявляет себя как анальгетик, антипиретик и оказывает противовосполительное действие, в то время как R-изомер токсичен и может скапливаться в жировых отложения в виде эфира с глицерином. В связи с сиим сделалось коммерчески доступно аналогичное лекарственное средство, представляющее собой энантиомерно незапятнанный (S)-(+)-ибупрофен, т. н. дексибупрофен. В процессе последующих исследовательских работ было найдено, что в организме человека находится изомераза, способная превращать неактивный (R)-(-)-ибупрофен в активный (S)-(+)-ибупрофен [10].
Набросок 8. R- и S-изомеры напроксена.
Напроксен — нестероидное антивосполительное лекарственное средство, производное пропионовой кислоты, также находится на рынке в виде рацемической консистенции, невзирая на то, что лишь S-изомер владеет терапевтической активностью, а R-изомер имеет ярко выраженную гепатотоксичность [11].
S-амлодипин уже наиболее 20 лет употребляется в лечении
) артериальной гипертензии (АГ) и стенокардии, в то время как большая часть амлодипинсодержащих фармацевтических средств представлены рацемической консистенцией его S- и R-энантиомеров. Установлено, что способность перекрыть неспешные каналы L-типа в гладкомышечных клеточках сосудов, лежащая в базе терапевтического деяния данного продукта, присуща лишь его S-энантиомеру, в то время как его R-энантиомер в этом плане в 1000 раз наименее активен, другими словами фактически лишен таковых параметров [12]. В то же время R-изомер не является фармакологически инертным, так как, в отличие от S-изомера, способен провоцировать синтез NO эндотелиальными клеточками через кининзависимый механизм [13]. Установлено, что чрезмерная дилатация прекапиллярно-артериолярного звена сосудов нижних конечностей, обусловленная лишним образованием NO, нивелирует реализацию принципиального физиологического механизма, предупреждающего развитие отеков тканей нижних конечностей при нахождении тела в вертикальном положении — так именуемого прекапиллярного постурального вазоконстрикторного рефлекса [14].
Конкретно это событие лежит в базе побочного деяния обычного рацемического амлодипина в виде периферических отеков, развивающихся в дозозависимом порядке по разным данным у 9-32% получающих его пациентов, почаще старых [15]. В сравнительном рандомизированном исследовании S-амлодипина и необычного рацемического амлодипина, выполненном в Украине, частота отеков на фоне 12-недельного исцеления в вышеуказанных группах составила 1,6 и 7,8% соответственно, другими словами оздоровление»> оздоровление»>терапия асомексом (торговая марка S-амлодипина, производимая Actavis Group) снижала риск их появления в 4,8 раза [16]. Частота возникновения периферических отеков на фоне исцеления S-амлодипином в 2-ух больших постмаркетинговых исследовательских работах составила всего 0,75% (14 из 1859 наблюдавшихся) и 0,84% (14 из 1669). При всем этом по данным 4-недельного наблюдения, антигипертензивная активность S-амлодипина в дозах 2,5 и 5 мг/сут оказалась эквивалентной такой для амлодипина-рацемата, принимаемого в два раза большенными суточными дозами — 5 и 10 мг.
Тем не наименее, некие фармацевтические средства выпускаются в виде оптически незапятнанных соединений. Их получают 3-мя способами: разделением рацемических консистенций, модификацией природных оптически активных соединений (к ним относятся углеводы, аминокислоты, терпены, молочная и винная кислоты и др.) и прямым синтезом. Крайний также просит хиральных источников, так как любые остальные классические способы синтеза дают рацемат. Это одна из обстоятельств высочайшей цены неких ЛС, и не умопомрачительно, что из огромного количества синтетических хиральных препаратов, выпускаемых во всем мире, только маленькую часть составляют оптически незапятнанные, другие — рацематы.
Может быть также, что любой энантиомер владеет своим специфичным действием. Так, левовращающий S-тироксин (лекарственное средство левотроид) — это природный гормон щитовидной железы. А правовращающий R-тироксин («декстроид») понижает содержание растворим в жирах и органических растворителях. «>крови . Некие производители выдумывают для схожих случаев торговые названия-палиндромы, к примеру «Darvon» для наркотического анальгетика и «Novrad» для противокашлевого продукта.
Как уже отмечалось на примере аминокислоты лейцина, человек — существо хиральное.
И это относится не только лишь к его наружному виду. Энантиомерные ЛС, взаимодействуя с хиральными молекулами в организме, к примеру с ферментами, могут действовать по-разному. «Правильное» лекарственное средство подступает к собственному сенсору, как ключ к замку, и запускает желаемую биохимическую реакцию. Антиаритмическое средство S-анаприлин действует в 100 раз посильнее, чем R-форма. У антигельминтного средства левамизола активен в главном в S-изомер, тогда как его R-антипод вызывает тошноту , потому в свое время рацемический левамизол был заменен одним из энантиомеров. В 60-е годы одним из предшественников адреналина в организме — диоксифенилаланином (L-ДОФА) пробовали вылечивать паркинсонизм.
При всем этом выяснилось, что это вещество, также схожие ему дофамин и метилдофа эффективны лишь в виде S-изомера. В то же время R-ДОФА вызывает суровые побочные эффекты, в том числе человека и животных). Компания «Merck» разработала метод производства гипотензивного продукта метилдофа, включающий самопроизвольную кристаллизацию лишь подходящего энантиомера методом введения в раствор маленькой затравки этого изомера.
Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — достаточно обычное производное аминокислоты цистеина. Это вещество используют при острых и приобретенных отравлениях медью, ртутью, свинцом, иными томными сплавами, потому что оно дает крепкие комплексы с ионами этих металлов, и эти комплексы удаляются почками.
Используют пеницилламин также при разных формах ревматоидного артрита, при системной склеродермии, в ряде остальных случаев. При всем этом используют лишь S-форму продукта, потому что R-изомер токсичен и может привести к слепоте. Недаром на обложке июньского номера южноамериканского журнальчика «Journal of Chemical Education» за 1996 год был помещен вот таковой необыкновенный набросок. Заглавие статьи о фармацевтических средствах-антиподах было не наименее сладкоречивым: «Когда молекула смотрится в зеркало» [17].
4. Геометрическая изомерия
4.1 Общая черта
Набросок 9. Цис- и транс-дихлорэтен.
фармацевтический продукт фармакология изомерия
Стереоизомерами именуют вещества, имеющие однообразные хим формулы, молекулы которых различаются лишь расположением атомов друг относительно друга. В отличие от структурных изомеров, в молекулах стереоизомеров нрав и последовательность хим связей совпадают. Важными типами стереомеров являются цис-транс изомеры (E-Z-изомеры), энантиомеры, диастереомеры и конформеры. Крайний вариант относится к огромным молекулам, к примеру белкам, которые при одной и той же первичной структуре могут иметь разные конформации.
Цис-транс изомерия относится к расположению разных атомов либо групп относительно выделенной связи, к примеру двойной. В цис-изомере эти атомы находятся по одну сторону от выделенной связи, а в транс-изомере — по различные. Простым примером цис-транс изомерии являются соединения типа дихлорэтена (набросок 10). В наиболее сложных вариантах для описания такового рода стереоизомерии употребляют предложенную ЮПАК номенклатуру: у Z-изомеров группы с большими весами находятся по одну сторону связи, а у E-изомеров — по различные.
4.2 Воздействие геометрической изомерии на биологическую активность
Набросок 10. Иллюстрация заторможенности вращения относительно пептидной связи в белках.
Цис-транс изомеры могут быть образованы и энантиомерами хиральных соединений. Принципиальный пример — пептидная связь в белках, образованная остатками L-аминокислот. Эта связь имеет нрав отчасти двойной связи, потому атомы скелета пептидной группы (-Cб-C?-N-Cб-) размещены в одной плоскости и группа может находиться или в цис-, или в транс-конформации (набросок 11).
Хотя в развернутой полипептидной цепи происходит вольная изомеризация и пептидные группы принимают обе конформации, в нативном белке лишь одна из 1000 групп имеет цис-конформацию (другие находятся в транс-конформации). Транс-конформация пептидных групп задается при их синтезе на рибосомах и сохраняется в предстоящем. Но если в состав пептидной группы заходит остаток пролина (набросок 12), что в обыденных белках бывает изредка, то соотношение транс/цис становится равным 3/1. Это означает, что в таком случае изомеризация происходит еще резвее (хотя все равно весьма медлительно, с неизменной времени около 20, при комнатной температуре), чем в пептидной связи, образованной иными аминокислотными остатками.
Набросок 11. Молекула L-пролина
При синтезе белка процесс сворачивания полипептидной цепи с образованием нативной конформации (фолдинг) происходит в тыщи раз резвее цис-транс изомеризации, тем не наименее время от времени появляется пептидная группа в цис-конформации. В этом случае процесс фолдинга останавливается до того времени, пока не возникнет верная конформация, или прекращается совсем. Бывает и напротив, когда для активной формы белка нужна не транс-конформация, которая появляется при синтезе, а цис-конформация, тогда приходится ожидать, пока она не появляется. В обоих вариантах на помощь приходит особый фермент — пептидилпролилизомераза, который значительно ускоряет процесс изомеризации, в итоге чего же синтез таковых белков идет без задержек.
Набросок 12. Молекула серотонина
Не так издавна было найдено, что цис-транс изомеризация не попросту влияет на структуру белка, но такое изменение структуры может играться важную роль в регуляции биохимических действий. Одним из важных нейромедиаторов, ответственных за регуляцию весьма огромного числа действий у разных организмов — от нематоды до человека, — является серотонин (5-гидрокситриптамин, набросок 13). У человека 80-90% серотонина находится в особых клеточках кишечного тракта, где он употребляется для регуляции перистальтики. Остальная часть серотонина синтезируется в серотонергических нейронах в центральной нервной системе, где он участвует в регуляции аппетита, сна, неплохого настроения и злости. Не считая того, он провоцирует рост клеток, а именно в процессе восстановелния печени опосля повреждения, регулирует рост и рассасывание костей. Вырабатывается серотонин и у растений и грибов, его содержат некие овощи и фрукты.
Обилие регуляторных функций серотонина обосновано наличием в различных клеточках разных рецепторов серотонина, которые образуют так называемое суперсемейство серотониновых рецепторов (5-HT-рецепторов). Недостающая либо лишная продукция серотонина приводит к разным психологическим расстройствам. Так, при недочете серотонина (либо недостатках его рецепторов) у человека возникает депрессия. Потому почти все лаборатории занимаются исследованием серотониновой регуляции, а именно устройств взаимодействия серотонина с разными сенсорами.
Все нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри серотонина, не считая 5-HT3, работают средством активации G-белков, которые потом вызывают каскад биохимических реакций, приводящих к определенному результату. Сенсор 5-HT3 — единственный, который относится к типу управляемых ионных каналов (его ближний структурный аналог — никотиновый сенсор ацетилхолина). Этот сенсор представляет собой белок, 5 раз пронизывающий клеточную мембрану нервной клеточки, в каком при связывании с серотонином появляется пора, пропускающая катионы натрия, калия и кальция. Прохождение ионов по открывшемуся каналу приводит к возбуждению нейрона и генерации нервного импульса.
Но как раскрывается канал в мембране, было непонятно. Не так давно было установлено, что зачинателем структурных перестроек в сенсоре 5-HT3 является изомеризация 1-го остатка пролина, находящегося в главном для этого типа рецепторов месте (верхушка цистеиновой петли). Если пролин находится в транс-конформации, то канал закрыт. Связывание серотонина вызывает изомеризацию пролина, и канал раскрывается. Пожалуй, это 1-ый вариант, когда экспериментально показано, что переключение ионного канала меж открытым и закрытым состояниями обосновано стереоизомеризацией всего 1-го звена в полипептидной цепи [20].
Невзирая на наименьшую (в сопоставлении с оптической изомерией) значимость цис-транс изомерии для фармации, нужно признать, что свою нишу она, все таки, имеет.
Броским примером различий в свойствах на биологическом уровне активных соединений в контексте геометрической изомерии является линолевая кислота, представляющая собой одноосновную карбоновую кислоту с 2-мя изолированными связями — CH3(CH2)3-(CH2CH=CH)2(CH2)7COOH.
Набросок 13. Линолевая кислота.
Линолевая кислота относится к семейству омега-6 полиненасыщенных жирных кислот и в организме производит регуляцию параметров клеточных и субклеточных мембран. Броско то, что лишь цис-изомер линолевой кислоты может употребляться организмом для синтеза арахидоновой кислоты [21], в то время как транс-изомеры малоактивены и могут скапливаться в органах и тканях. Линолевая кислота заходит во огромное количество фармацевтических средств и на биологическом уровне активных добавок, реализуемых на местности Республики Беларусь. Так, к примеру, линолевая кислота является одним из главных компонент ЛС «Эссенциале» и «Эссенциале форте Н» (Санофи Авентис), «Эссенцикапс» (МинскИнтерКапс), «Акулайв» (Lysi HF), «Фосфоглиф» (Фармстандарт-Лексредства) и остальных.
совместно с тем, далековато не постоянно транс-изомеры жирных кислот являются равнодушными. Сначала 90-х годов прошедшего века возник ряд публикаций, указывающих на связь употребления транс-жиров и риском развития сердечно-сосудистых болезней [22, 23]. В предстоящем ВОЗ рекомендовала уменьшить потребление транс-жиров до следовых количеств [24], потому что возникли сведения, подтверждающие воздействие транс-изомеров жирных кислот на появление рака, диабета, работоспособности»>заболевания Альцгеймера и других, не наименее малоприятных болезней.
Но, не только лишь изомеры естественного происхождения проявляют различную биологическую активность. Так, к примеру, цисплатин (цис-[Pt(NH3)2Cl2], цис-дихлородиамминплатина(II) является алкилирующим цитотоксическим фармацевтическим средством, представленным, как ясно из наименования, цис-изомером. Цисплатин оказывает терапевтическое действие методом связывания с молекулой ДНК и образованием координационного соединения меж атомом платины и 2-мя азотистыми основаниями, что приводит к невозможности предстоящего считывания и проигрывания наследной инфы. исследование показало [25], что комплекс цисплатин — ДНК наиболее стабилен, чем аналогичный ему комплекс, содержащий транс-изомер. Таковым образом обеспечивается развитие наиболее долгого терапевтического эффекта, что, разумеется, и обусловило вывод на Рынок конкретно цис-изомера. Совместно с тем, есть исследования [26], указывающие на наличие всеохватывающих соединений платины, пребывающих в транс-форме, и владеющих активностью, сопоставимой с цисплатином. В таком контексте становится разумеется, что разглядывать раздельно взятое соединение без исследование его взаимодействия с молекулярной мишенью не представляется хорошим.
Обсуждая вопросцы геометрической изомерии, недозволено не упомянуть о наших соотечественниках, ведущих разработки ЛС на базе комплексов палладия (II) с N-замещенными тетразолами (Белорусский муниципальный институт), которые являются действенными цитостатиками, проявляющими антипрофилеративную активность как в ряду цис-, так и в ряду транс-изомеров [27].
Заключение
Подводя итоги, можно отметить, что пространственное строение фармацевтического соединения почти во всем описывает его фармакологическую активность. Выраженность био эффекта и его направленность зависит от строения лиганда, взаимодействующего с молекулярной мишенью.
На современном шаге развития лекарственной промышленности большущее внимание уделяется способам компьютерного конструирования фармацевтических соединений, что диктуется как экономическими факторами (существенно сокращается время и стоимость разработки), так и этическими факторами — имеющиеся методы разрешают предсказать вероятную токсичность исследуемого соединения и предупредить катастрофы, подобные талидомидовой.
На мой взор, одним из более приметных качеств воздействия пространственного строения фармацевтического вещества на фармакологическую активность и фармакокинетику является исследование взаимодействия лиганда и сенсора. Исследование структуры биомолекулы, воссоздание ее нативного строения дает возможность получить информацию о активном центре, что в предстоящем, при использовании докинга, дозволяет подобрать конкретно такую структуру, которая будет создавать лучший эффект.
Последующим любознательным фактом для меня было существование молекулярных дескрипторов строения — особых математических характеристик, которые могут обобщить пространственное размещение атомов до некой исчисляемой величины. Молекулярные дескрипторы в предстоящем могут употребляться для построения моделей, в которые «закладываются» имеющиеся сведения относительно исследуемого соединения, а в качестве результата «выходит» интересующий нас параметр — фармакологическая активность.
исследование материалов при подготовке курсовой работы было весьма увлекательным, пусть и сложным, ведь адекватное осознание деяния фармацевтических веществ нереально без исследования тех устройств, которые оказываются задействованы при его проникновении в организм. Было приятно выяснить, что работы по получению новейших фармацевтических соединений ведутся не только лишь в абстрактном «зарубежье», да и учеными из государств СНГ , призванная регулировать отношения сотрудничества между государствами, ранее входившими в состав СССР), также Беларуси — а именно, НАН РБ длительно и полностью удачно работает над неувязкой молекулярного дизайна лигандов к ферментам микросомального окисления.
Так либо по другому, проделанная работа показалась мне полезной, может быть не столько для моего проф роста как провизора-рецептара, сколько для формирования широкого кругозора и углубленного осознания роли лекарственной химии как науки.
Литература
1. MedUniver [электрический ресурс] / Фармакология. — Режим доступа: ://meduniver.com/Medical/farmacologia/25.html. — Дата доступа: 01.05.2013.
2. Клиническая фармакология. Национальное управление. Под редакцией Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова-М: «ГЭОТАР -Медиа», 2009-965с.
3. Википедия [электрический ресурс] / Агонист. — Режим доступа: ://ru.wikipedia.org/wiki/Агонист. — Дата доступа: 01.05.2013.
4. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. — 3-е изд., испр. — М.: Гэотар-Медиа, 2005. — 784 с.
5. Хим энциклопедия [электрический ресурс] / Фумаратгидратаза. — Режим доступа: ://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4963.html. — Дата доступа: 01.05.2013.
6. Солдатенков А.Т. Базы органической химии фармацевтических веществ / А.Т. Солдатенков. — М.: Химия, 2001.— 192 с.
7. Tracy, T. S. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A / T.S. Tracy, S.D. Hall // Drug Metab. Dispos. — 1992. — V.20. — №2. — P. 322-327.
8. Летучие природные органические соединения [электрические ресурс] / Режим доступа: ://fen.nsu.ru/posob/pochki/Tkachev.pdf. — Дата доступа: 01.05.2013.
9. Burges, R.A. Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors / R.A. Burges [et all] // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1987; 9 (1):110-119.
10. Laufen, H. Enantioselective disposition of oral amlodipine in healthy volunteer / H. Laufen, M. Leitold // Chirality. — 1994. — V. 6 (7). — P. 531-536.
11. Cogolludo, A. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension / A. Cogolludo, F. Perez-Vizacaino, J. Tumargo // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2005. — V.14. — P. 423-427.
12. Perna G.P. Efficacy and tolerability of amlodipine in patients with stable angina pectoris. Results of multicenter study / G.P. Perna [et all] // Clin. Drug. Invest. — 1997. — V. 13. — P. 149-155.
13. Бобров, В.А. Применение S-амлодипина в снятие либо устранение симптомов и лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и жизнь. — №5. — 2009. — С. 20-23.
15. Алексеев, В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность фармацевтических препаратов // Соросовский образовательный журнальчик, 1998, №1, с. 49-55.
16. Яницкий, П.К. Обилие строения и форм молекул органических соединений / П.К. Яницкий, В. Реверский, В. Гумулка // Анонсы фармации и медицины. 1991. № 4/5. C. 98-104.
17. Биология [Электронный ресурс] / Роль стереоизометрии в биохимической регуляции. Режим доступа: ://bio.1september.ru/view_article.php?ID=200901701. — Дата доступа: 01.05.2013.
18. Биохимия: Учебник для ВУЗов / Под ред. Е. С. Северина. — ГЭОТАР-Медиа, 2003. — С. 371-374
19. Intake of trans fatty acids and risk of coronary heart disease among women / Walter C [et all]. — The Lancet. — V. 341. — P. 581—585.
20. Willett, W.C. Trans fatty acids: are the effects only marginal? / W.C. Willet, A. Ascherio American Journal of Public Health. — V. 84 (3). — 1994. — P. 722-724.
21. WHO Scientific Update on trans fatty acids: summary and conclusions / R Uauy [et all] // European Journal of Clinical Nutrition. — № 63. — 2009. — Р. 68-75.
22. Nafisi, S. A comparative study on the interaction of cis- and trans-platin with DNA and RNA. / S. Nafisi, Z. Norouzi. // DNA Cell Biol. — V. 28(9). — 2009. — P. 469-477.
23. МГУ им. Ломоносова [электрический ресурс] / Противоопухолевая активность ацетоксимных и гидроксиламиновых комплексов платины(II). Режим доступа: ://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2007/23/Chemistry/kukushkin_nv.doc.pdf. — Дата доступа: 01.05.2013.
24. синтез и строение новейших всеохватывающих соединений палладия(ii) с n-замещенными тетразолами / Т.В. Серебрянская [и др.] // Минск, «Свиридовские чтения», 2008. — С. 45-53.
25. Todeschini, R. Molecular Descriptors for Chemoinformatics / R. Todeschini, V. Consonni. — Willey-VCH, 2009. — 1265 c.
26. Quantitative Structure-Activity Relationships: Fundamentals and Application of the Hansch Analysis [Electronic Resource] / International Union of Pure and Applied Chemistry. Brasil, 2006. — Mode of access: ://iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry. — Date of access: 20.04.2013.
27. Todeschini, R. Handbook of Molecular Descriptors / R. Todeschini, V. Consonni. — Wiley-VCH, 2000. — 688 с.
]]>