Загрузка...
Учебная работа. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм
33
Министерство Образования
Воронежский Муниципальный Институт
Лекарственный факультет
Курсовая работа
по аптечной технологии
на тему:
«Вспомогательные вещества в технологии фармацевтических форм»
Выполнил: студентка 3 курса СПО
Филипова Ира
Проверил: Зубова С.Н.
Воронеж
2004 г.
Содержание
1. Введение ____________________________________________________3
2. Применение вспомогательных веществ ____________________________5
3. Вспомогательные вещества в технологии эмульсий _________________16
3.1. Эмульгаторы ______________________________________________16
3.1.1. Ионогенные эмульгаторы _______________________________16
3.1.2. Неионогенные эмульгаторы _____________________________18
3.1.3. Амфотерные эмульгаторы _______________________________19
4. Вспомогательные вещества в технологии эмульсионных мазей ______22
4.1. Эмульсионные мазевые базы _______________________________22
4.1.1. Эмульсионные базы типа В/М _________________________22
4.1.2. Эмульсионные базы типа М/В _________________________25
5. Вспомогательные вещества в технологии таблеток __________________27
5.1. Водянистые вспомогательные вещества ___________________________27
5.2. Твердые вспомогательные вещества __________________________28
6. Заключение __________________________________________________31
7. Литература __________________________________________________32
1. Введение
Вспомогательные вещества — это вещества органической и ли неорганической природы, которые употребляют в процессе производства и производства фармацевтических форм для придания им нужных параметров.
Для сотворения фармацевтической формы фактически во всех вариантах нужно применение того либо другого вспомогательного вещества. Наиболее того, благодаря успехам синтетической химии и лекарствоведения сделаны препараты гормонального либо аналогичного типа деяния. Разовые дозы таковых препаратов составляют миллиграммы либо даже толики миллиграммов, а это приводит к необходимости неотклонимого использования вспомогательных веществ в фармацевтической форме и увеличивает их роль в фармакокинетике фармацевтического вещества.
При изготовлении препаратов используют лишь те вспомогательные вещества, которые разрешены к мед применению надлежащими НД: ГФ, ФС, ВФС либо особыми ГОСТами и ОСТами.
До недавнешнего времени к вспомогательным субстанциям предъявляли требования лишь фармакологической и хим индифферентности. Но выяснилось, что эти вещества могут в значимой степени влиять на фармакологическую активность фармацевтических веществ.
Влияя на фармакологическую активность фармацевтического продукта, вспомогательные вещества способны усиливать либо ослаблять (снижать активность) фармацевтического средства, обеспечивать местное либо общее действие на организм, определять скорость пришествия эффекта (ускорять либо пролонгировать действие), обеспечивать направленный транспорт либо регулируемое высвобождение фармацевтических веществ.
Эти вещества влияют не только лишь на терапевтическую эффективность фармацевтического вещества, да и на стабильность фармацевтических форм в процессе их производства и хранения, что имеет не только лишь мед, да и экономическое
К вспомогательным субстанциям предъявляются определенные требования. Они должны быть на биологическом уровне безобидными, нетоксичными, химически равнодушными по отношению к субстанциям, входящим в состав продукта, материалам технологического оборудования, упаковочным материалам, к факторам окружающей среды в процессе производства продукта и при хранении. Не должны вызывать аллергических реакций, придавать фармацевтической форме требуемые характеристики. Эти вещества должны проявлять нужные многофункциональные характеристики при наименьшем содержании в препарате. Должны содействовать проявлению требуемого фармакологического эффекта, не подвергаться микробной контаминации, выдерживать стерилизацию, не оказывать отрицательного воздействия на органолептические характеристики продукта либо облагораживать их, быть экономически прибыльными. Исходя из функций вспомогательных веществ как формообразователей их можно систематизировать на последующие группы: растворители; базы для мазей; базы для суппозиториев; вспомогательные вещества, применяемые в порошках, пилюлях и таблетках; вещества для покрытий; поверхностно-активные вещества; вещества, увеличивающие вязкость; стабилизаторы; консерванты; корригирующие вещества; красящие вещества; газы. [5] 2. Применение вспомогательных веществ
Поверхностно-активные вещества — это группа соединений, применяемая в лекарственной практике для улучшения технологических либо терапевтических параметров разных фармацевтических средств. Применение поверхностно-активных веществ в производстве фармацевтических средств и медицине безпрерывно увеличивается, что соединено с рядом очень ценных их параметров — стабилизирующей и эмульгирующей способностью, значимым воздействием на мембранную проницаемость дерматологических покровов и слизистых оболочек и т.д.
Все поверхностно-активные вещества независимо от их хим природы по возможности к электролитической диссоциации обычно подразделяют на четыре группы: анионактивные, катионактивные, неионогенные и амфолитные.
К анионактивным относят хим соединения с анионом в виде радикала с длинноватой алкильной цепью, обусловливающим поверхностную активность соединения. Примерами таковых поверхностно-активных веществ являются обыденные мыла, сульфированные спирты, натрия лаурилсульфат, эмульгатор №1.
К катионактивным поверхностно-активным субстанциям причисляют соли четвертичных аммониевых оснований, алкиламинов, повторяющихся аминов и т.д. Поверхностная активность соединений данной нам подгруппа обоснована наличием катионов. Обычно эти вещества владеют и антибактериальными качествами. Полярный нрав катионактивных поверхностно-активных веществ подразумевает их способность к различного рода хим взаимодействиям со почти всеми фармацевтическими субстанциями, что просит аккуратного внедрения и неотклонимой проверки сопоставимости с персональными фармацевтическими субстанциями.
К неионогенным поверхностно-активным субстанциям относят продукты конденсации окиси этилена с разными высокомолекулярными жирными кислотами и спиртами, также эфиры сорбитана, эфиры жирных кислот и сахарозы и др. В лекарственной практике более нередко используют поверхностно-активные вещества конкретно данной нам группы и посреди их в особенности такие, как спены — сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, твины — эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2 и др.
Амфолитные поверхностно-активные вещества представлены основным образом производными аминокислот и аминофенолов. Поверхностная активность вещества данной нам группы зависит от pH, в какой они находятся: в кислой — они катионактивны, в щелочной среде — анионактивны.
Важными представителями поверхностно-активных веществ амфолитной группы являются фосфатиды растительного и звериного происхождения, получившие существенное распространение в лекарственной и пищевой индустрии.
Из 4 групп поверхностно-активных веществ более неблагоприятными в био отношении являются катионактивные.
Более обширно употребляются в лекарственной технологии, а именно в производстве фармацевтических средств аптечным методом, неионогенные поверхностно-активные вещества.
Обычным примером анионактивных поверхностно- активных веществ являются мыла, представляющие из себя смесь натриевых солей высших жирных кислот — стеариновой, олеиновой и т.д. Более всераспространены натриевые соли, имеющие в обыденных критериях нрав жесткой массы.
Мыла достаточно обширно употребляются в мед практике в лекарствах внешнего внедрения в виде линиментов, лосьонов, мазей. Еще наиболее обширно употребляется органическое мыло — триэтаноламиностеарат и натрия лаурилсульфат, представляющий из себя натриевую соль сульфоэфира и высокомолекулярного спирта, получаемогоиз кокосового масла.
Катионактивные ПАВ вследствии неблагоприятного био деяния и сравнимо низкого стабилизирующего эффекта отыскали ограниченное применение в фармации как средства, понижающие поверхностное натяжение. Более известные ПАВ данной нам группы — диметилцетилбензиламмония хлорид, цетилтриметиламмония хлорид — используются быстрее из-за собственной одноклеточнае микроорганизмы»>антибактериальной активности.
Более применимы в лекарственной технологии неионогенные ПАВ, характеризующиеся большей био индифферентностью, высочайшей стабильностью по отношению к кислотам, электролитам и к смене pH среды.
Моно- и диглицериды стеариновой кислоты — воскообразные продукты и высоковязкие воды, образующие постоянные эмульсии. Обширно употребляются в лекарственной индустрии. Жиросахара — сложные эфиры сахарозы и одноосновных высших жирных кислот: лауриновой, олеиновой, стеариновой. Это твердые тусклые, лишенные вкуса и аромата вещества, размягчающиеся при нагревании до 400 C и превращающиеся в легкоподвижные воды при температуре выше 800 С. Моноэфиры сахарозы и лауриновой, стеариновой кислот отлично растворимы в воде; полные эфиры растворимы лишь в органических растворителях. Жиросахара различаются полной физиологической индифферентностью и неплохими эмульгирующими качествами.
Спены — это продукты этерификации шестиатомного спирта — сорбита, обработанного серной кислотой, и высших жирных кислот — олеиновой, стеариновой и т.д.
Спен-40 и спен-60 представляют собой твердые кристаллические слабоокрашенные вещества, спен-80 — высоковязкую массу. ПАВ данной нам группы характеризуются выраженной липофильностью. С целью усиления гидрофильного нрава спенов их оксиэтилируют (при помощи окиси этилена либо полиэтиленоксидив), получая твины, другими словами, полиэтиленоксидные производные спенов.
Твины — это слабоокрашенные воды различной степени вязкости, отлично растворимы в воде. Твин-80 разрешен ГФ к применению в разных фармацевтических формах в качестве эмульгатора, стабилизатора и сорастворителя. Но следует иметьв виду возможность взаимодействия ряда фармацевтических веществ со спенами и твинами (салицилаты, фенолы).
В истинное время понятно наиболее 2500 веществ, способных понижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз. далековато не все из их исследованы с целью выявления способности использования в лекарственной практике, и только совершенно немногие получили разрешение для мед использования. Дело в том, что для подавляющем большинстве случаев применение ПАВ ограничивается их неблагоприятным биологическим действием либо воздействием на остальные составляющие фармацевтических средств. Это сначала относится к синтетическим ПАВ.
исследование деяния ПАВ на организм показало, что даже почти все более безобидные из их — неионогенные (твины, спены) владеют определенным свойством — усиливать действие активных канцерогенов. Более известными субстанциями данной нам группы являются ланолин и его производные, в особенности спирты шерстяного воска и водянистый ланолин, сапонины, аравийская камедь, желатин и др.
Спирты шерстяного воска получают омылением ланолина. Они представляют собой тусклую, мягенькую на ощупь массу, характеризующуюся высочайшей эмульсионной способностью.
Водянистый ланолин представляет собой экстракт определенных фракций безводного фармакопейного ланолина. Это густая, свободно текучая жидкость, желто-коричневого цвета, владеющая довольно высочайшей вязкостью. Водянистый ланолин нерастворим в воде, но резко увеличивает характеристики мазевых основ инкорпорировать водные смеси и воды.
Сапонины — природные соединения, получаемые из разных растений — солодки, мыльного дерева и т.д. Они владеют выраженной способностью понижать поверхностное натяжение; растворяясь в воде, образуют очень пенящиеся смеси. Сапонины не являются фармакологически равнодушными соединениями, и их применение в качестве вспомогательных веществ просит особенной осторожности. Обычно сапонины рекомендуются в лекарствах для внешнего внедрения.
Аравийская камедь представляет собой продукт плотной смеси желтого цвета. Аравийская камедь медлительно растворяется в воде, образуя вязкую жидкость. Обычно употребляется для изготовления масляных эмульсий. Она несовместима с натрия татраборатом, крепким спиртом, кислотами, ртути дихлоридом и иными субстанциями. Смеси аравийской камеди в эмульсии, приобретенные на её базе, склонны к микробному обсеменению и резвому прогорканию. [1]
Вещества, увеличивающие вязкость. Эта группа вспомогательных веществ употребляется основным образом для стабилизации эмульсий и для увеличения вязкости мазей, суппозиторных основ и суспензий. К субстанциям, увеличивающим вязкость, относят продукты природного и синтетического происхождения. Почаще остальных используют камеди, пектины, крахмал, агар-агар, натрия альгинат, аэросил, желатозу, производные целлюлозы, ПАВ, бентониты, алюминия стеарат и т.д. Применение веществ, увеличивающих вязкость, улучшает проведение технологических действий и увеличивает товароведческие характеристики фармацевтических средств.
Так, с большей легкостью достигается однородное распределение суспендированных фармацевтических веществ в тритурационных мазях, в расплавленных суппозиторных основ; миниатюризируется хрупкость таковых основ. В то же время эти вспомогательные вещества могут оказывать выраженное воздействие на такие принципиальные свойства фармацевтических форм, как скорость высвобождения работающих ингредиентов, скорость всасывания фармацевтических веществ. к примеру, введение в базы аэросила и алюминия стеарата резко замедляет всасывание аминофеназина, в то время как введение бентонита значительно не изменяет скорость всасывания. В ряде всевозможных случаев могут замедлять всасывание крахмал, алюминия окись и т.д. В случае использования неионогенного ПАВ — эфира полглицерина и стеариновой кислоты (эмульгатор Т-2) в суппозиториях при значимом повышении вязкости суппозиторной базы вырастает и скорость всасывания ряда фармацевтических веществ — калия йодида, амидопирина и т.д.
Из обширно используемых в лекарственной практике камедей большей способностью наращивать вязкость смесей, суспензий и эмульсий владеет трагакант
Трагакант представляет собой продукт слизистого перерождения паренхимных клеток сердцевины кустарников — астрагалов. Это хрупкое, плотной смеси полупрозрачная камедь в виде кусков различного размера и формы, очень набухающие в воде. Она тяжело преобразуется в порошок, потому измельчение ее ведут в нагретых стальных ступках. Порошок трагаканта поглощает до 80 размеров воды, образуя вязкие густые густые студни. Такие же вязкие гели образуются при диспергировании порошка трагаканта в спирте, глицерине, жирном масле, в каких, как и в воде, трагакант не растворяется. Слизь трагаканта фактически не понижает поверхностного натяжения, в процессе хранения не достаточно подвержена действию микробов; ее вязкость в процессе хранения увеличивается.
Пектины — природные высокомолекулярные вещества сложного строения, обширно всераспространенные в растительном мире. Они содержатся в плодах, семенах, листьях, корнях и остальных частях разных растений. В особенности много пектиновых веществ в плодах яблок, груш, кожице цитрусовых, мясистых подземных частях свеклы и моркови. Пектины лучше растворяются при кипячении, образуя опосля остывания густые вязкие смеси либо студни. Пектины и продукты их переработки (натриевые соли) употребляются для загущения и стабилизации разных водянистых и мягеньких фармацевтических средств.
Крахмал картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белоснежный порошок без аромата и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок очень набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высочайшей вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер обширно употребляется в лекарственной практике как склеивающее вещество при изготовлении пилюль, в качестве загустителя — в суспензиях и эмульгаторов, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.
Агар — легкие, тонкие, лишенные цвета и аромата пластинки, получаемые высушиванием отвара неких видов бардовых водных растений. Агар в прохладной воде набухает, в жаркой — просто растворяется, образуя вязкие смеси. В качестве загустителя агар существенно превосходит некие природные камеди и протеины, а именно желатин. Вязкие смеси агара владеют слабенькой эмульгирующей способностью, но стабилизируют эмульсии, суспензии и остальные водянистые фармацевтические формы благодаря собственной высочайшей вязкости. Агар совместим с большинством узнаваемых фармацевтических веществ; его смеси размеренны в широком интервале pH.
Натрия альгинат является натриевой солью природной альгиновой кислоты, выделяемой из карих морских водных растений. Альгиновая кислота в воде не растворяется, но очень набухает. Натрия альгинат в виде порошка медлительно растворяется в воде (лучше при нагреании и в особенности отлично в присутствии спирта, глицерина либо сахара), образуя высоковязкие смеси, характеризующиеся незначимой эмульгирующей способностью.
Натрия альгинат и его смеси употребляются в производстве разных фармацевтических форм — суспензий, эмульсий (как загуститнль), пилюль и т.д., как склеивающее средство. Клеящие характеристики натрия альгината в 10-ки раз превосходят клеящие характеристики гуммиарабика и наиболее чем в 10 раз крахмального клейстера. При использовании натрия альгината нужно держать в голове, что вязкость его смесей в большенный степени обоснована наличием в растворе электролитов. Так, вязкость натрия альгината понижается при низком содержании в воде электролитов и, напротив, увеличивается при значимых количествах электролитов в растворе.
Смеси альгинатов просто подвергаются микробному обсеменению и микробной порче, потому их советуют консервировать. Обычно в этих целях употребляются смеси нипагина и нипазола.
Аэросил — бесформенная двуокись кремния, представляющая собой белоснежный мелкий порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм. Аэросил в воде не растворяется и не набухает, но образует в аква среде и в среде органических растворителей высоковязкие гели. Аэросил рекомендуется использовать для увеличения вязкости суспензий, эмульсий и мазевых основ.
Желатоза является продуктом частичного гидролиза желатина. В качестве загустителя употребляется в истинное время изредка вследствие нестандартности параметров, легкой микробной порчи, значимого числа несовместимостей и внедрения в практику наиболее действенных загустителей — производных метилцеллюлозы, бентонитовых глин, неких ПАВ, дающим высоковязкие смеси и т.д. [4]
Стабилизаторы. Увеличение стойкости работающих веществ в готовых лекарствах достигается 2-мя способами: физическим и хим. Физический способ стабилизации, являясь наиболее физиологичным, в крайнее время получают все большее применение. Он основан на защите фармацевтических веществ от неблагоприятных действий наружной среды, также на использовании высокочистых ингредиентов и вспомогательных веществ и аппаратуры. Другими словами, способ физической стабилизации подразумевает внедрение в лекарственной технологии современных научных достижений и современного технологического оснащения, также проведения широкого биофармацевтического исследования.
Все это соединено с большенными научными и экономическими трудностями. Потому до сего времени хим способы стабилизации, основанные на внедрении в лекарства особенных вспомогательных веществ-стабилизаторов, находят существенное распространение, в особенности при стабилизации смесей, суспензий, эмульсий, хотя следует сказать, что стабилизаторы вводятся и для увеличения стойкости таблетированных препаратов, к примеру амидопирина (лимоновая кислота), препаратов спорыньи (аскорбиновая и виннокаменная кислота) и т.д. В случае водянистых фармацевтических средств употребляют достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ — стабилизаторов самой различной хим природы.
Применение стабилизаторов основано на резком угнетении действий разложения препаратов вследствие основным образом связывания разных хим соединений, активирующих деструкцию фармацевтических веществ и присутствующих в растворе в жалких количествах либо переходящих в раствор из материалов упаковки, к примеру стекла. Так для связывания щелочных компонент стекла, вымываемых в раствор, обширно используют слабенькие смеси минеральных кислот, почаще всего — хлористоводородной. Таковым методом удается существенно повысить стабильность большенный группы препаратов, являющихся солями мощных кислот и слабеньких оснований (новокаин, цититон, морфин и т.д.). Прибавлением слабеньких смесей щелочи (обычно раствора натрия гидроокиси и натрия гидрокарбоната) удается повысить стабильность в смесях препаратов, являющихся солями мощных оснований и слабеньких кислот (кофеин-бензоат натрия, никотиновая кислота, натрия тиосульфат).
В особенности обширно в лекарственной практике употребляются хим вещества, повышающие стабильность препаратов, высокочувствительных к окисляющему действию кислорода, фактически постоянно присутствующему в смесях. Их именуют антиоксидантами. С антиоксидантами готовят инъекционные смеси весьма большенный группы фармацевтических веществ — аскорбиновой кислоты (витамин (низкомолекулярное органическое соединение относительно простого строения, ноебходимое для всего живого) С), аминазина, адреналина, новокаинамида и т.д.
В качестве антиоксидантов обычно используют натрия сульфит, натрия бисульфит, формальдегид, аскорбиновую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, тиомочевину, тиосорбитол, гидрохинон, эфиры аскорбиновой и галловой кислот и т.д. Часто для усиления активности антиоксидантов их используют вместе с лимоновой кислотой, виннокаменной кислотой.
Обычно антиоксиданты используют в очень малых количествах, которые числятся безобидными для организма. Так, аскорбиновую кислоту используют в концентрации от 0,02 до 0,1 %, натрия бисульфит — в концентрации 0,1 — 0,15 %, тиомочевину — в концентрации 0,005 %, эфиры аскорбиновой кислоты — в концентрации от 0,01 до 0,075 % и т.д. Но применение стабилизаторов просит настороженности как в отношении их вероятного воздействия на физиологические процессы организма, так и на активность самих фармацевтических веществ. к примеру, имеются данные о том, что почти все из применяемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное действие на жизнедеятельность организма человека, а именно сульфиты. В связи с сиим совсем нужны исследования физических способов стабилизации и увеличение уровня лекарственной технологии с целью вероятного внедрения наиболее прогрессивных способов увеличения стойкости фармацевтических веществ. [1]
Консерванты. Под консервантами соображают вещества, способные предупредить разложение работающих ингредиентов в лекарствах, способные произойти вследствие жизнедеятельности бактерий и грибов. С современной точки зрения применение данной нам группы вспомогательных веществ просит особенной осторожности и завышенного внимания из-за настоящей угрозы их для организма человека. Дело в том, что применяемые с целью угнетения жизнедеятельности микробов в лекарствах консерванты являются общими протоплазматическими ядовитыми веществами и могут владеть аллергическими (канцерогенными и мутагенными) качествами. Данные токсикологии, ориентирующей на установление и проверку переносимых концентраций консервантов и применение поправки на сохранность (уменьшение в 50 — 200 раз дозы консерванта, не вызывающего очевидно отрицательного эффекта в течение долгого его внедрения на звериных), совсем не гарантируют так именуемой безвредности того либо другого консерванта.
Исследователи в почти всех странах открывают канцерогенные и мутагенные характеристики веществ, которые долгое время числились совсем безобидными, тем наиболее, что не существует дела меж количеством попадающего в организм канцерогенного вещества и возможность появления представленный новообразованной тканью»>опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Считается недопустимым использовать консерванты в лекарствах, когда нужный эффект быть может получен методом совершенствования технологии производства. А именно, с научной точки зрения, навряд ли оправдано введение консервантов для угнетения микробной флоры в глазные капли, что советуют почти все практические работники. Продолжительно сохраняющиеся смеси (глазные мази, примочки, промывания и т.д.) можно получить по современной технологической схеме в виде стерильных форм разового внедрения (капсулы). Уже много лет такие глазные лекарства выпускают не только лишь лекарственные фабрики, да и аптеки.
В ГФ в качестве консервантов-антисептиков рекомендуется использовать хлорбутанолгидрат 0,05 — 0,5 % (смеси адреналина 0,1 %, коргликона 0,06% и др.); фенол 0,25 — 0,5 % (вакцины, препараты инсулина); хлороформ 0,5 % (разные сыворотки); нипагин 0,1 % (конваллотоксин 0,03 %, строфантин К 0,05%).
Главными требованиями, предъявляемые к консерванту в лекарственной практике, являются соответствие эмпирическому фактору сохранности и антимикробная активность в течение периода хранения и внедрения лекарства, хотя и этого очевидно недостаточно. Так, исследование бензойной кислоты и ее препаратов, 10-ки лет обширно применяемых в консервировании фармацевтических средств, показало, что даже этот узнаваемый продукт владеет коканцерогенными качествами.
Тем не наименее в связи с фуррорами синтетической химии наплыв веществ, которые владеют качествами консервантов, длится, что просит их систематизации.
Систематизируют консерванты исходя из их хим природы. С данной нам точки зрения обычно выделяют три группы консервантов:
1. Неорганические соединения.
2. Металлоорганические соединения.
3. Органические соединения.
Неорганические соединения — соли томных металлов, также борная кислота, натрия тетраборат, перекись водорода и т.д.
Металлоорганические соединения — основным образом препараты ртути — фениртутные соли — для инъекций, глазных капель, мазей; мертиолат — для инъекций, мазей.
Органические соединения — разные спирты (этиловый, бензиловый и др.), фенолы (фенол и др.), кислоты (бензойная кислота и ее натриевая соль, сорбиновая кислота и ее производные), соли четвертичных аммониевых соединений (бензалкония хлорид, бензетония хлорид и др.)
Кроме физиологической угрозы, применение консервантов соединено с решением ряда биофармацевтических заморочек, а именно с вероятным конфигурацией активности фармацевтических веществ (в особенности консервантов, являющихся соединениями четвертичного аммония). Потому применение консервантов просит большенный осторожности и сурового всестороннего исследования вопросца, включая его физиологические и био нюансы. [1]
Корригирующие вещества. Эту группу вспомогательных веществ используют для исправления вкуса, цвета и аромата в разных лекарствах, в особенности используемых в детской практике. В крайнее десятилетие отмечается приметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ.
Все корригирующие вещества можно поделить на две группы:
1. Вещества, исправляющие вкус<< и запах.
2. Вещества, исправляющие цвет.
В первую группу входят сахар свекольный, фруктово-ягодные сиропы, сироп сладкий, мед, сахар молочный, сахар, глюкоза, сахарин, глицирризиновая кислота и ее соли и остальные «сладкие» вещества. Сюда же относят сложные эфиры («фруктовые») — ананасный, яблоковый, грушевый и т.д., разные эфирные масла — розовое, бергамотовое и т.д., также пряности — продукты гвоздики, имбиря, ванилин и т.д. и вещества, снижающие вкусовые чувства.
В крайние годы в решении задачи «вкуса» фармацевтических средств спецы особенное пространство отводят так именуемым интенсификаторам вкуса, являющимися в хим отношении естественными метаболитами обмена веществ. А именно, одним из очень многообещающих корригирующих веществ подобного типа являются 5-нуклеотиды, Создание которых еще в 1970 г. превысило несколько сотен тонн.
Ко 2-ой группе корригирующих веществ принадлежат разные окрашенные сиропы (малиновый, вишневый и др.), природные красители (каротин, крутин, шафран и т.д.). Существенно пореже в данной нам группе употребляют синтетические красители. Применение корригирующих веществ просит проведения кропотливых подготовительных исследовательских работ в связи с вероятным воздействием этих вспомогательных веществ на стабильность работающих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность. [1]
Красящие вещества. Вспомогательные вещества данной нам группы используются основным образом по суждениям сохранности (к примеру, подкрашивание раствора ртути дихлорида для отличия его от остальных смесей), вследствие необходимости идентификации неких фармацевтических средств (к примеру, окрашивание упрессованных суппозиториев), по эстетическим суждениям, также с целью наиболее подходящего действия на заключающееся в активном отражении субъектом объективного мира и саморегуляции на этой основе своего поведения и деятельности»>психику (психика — системное свойство высокоорганизованной материи, заключающееся в активном отражении субъектом объективного мира и саморегуляции на этой основе своего поведения и деятель) нездоровых, в особенности деток. Но введение в лекарства красящих веществ, правда, в наименьшей степени, чем консервантов, все таки остро ставит делему всестороннего выяснения их воздействия на системы и функции организма, с одной стороны, и с иной — на вероятное изменение активности целебной субстанции в присутствии доп компонента — красящего вещества.
Учесть бесполезность красящих веществ в развитии фармакологической реакции и опасность их для организма как ненужных хим добавок, ученые стараются ограничить сферу их внедрения в производстве фармацевтических средств, по способности обходят естественными красителями.
В индустрии употребляются последующие синтетические красители: тартразин, смеси которого имеют золотисто-желтый цвет, индиго — краситель голубого цвета и эозин, образующий смеси красно-розового цвета. В опытах не установлено побочного деяния тартразина на звериных, но строение ядра этого красителя принуждает ученых настороженно относиться к его применению. Считается, что нужно предстоящее исследование перевоплощений тартразина у человека с целью полного исключения его отрицательного деяния.
Газы. Это особенная группа вспомогательных веществ употребляется в практике изготовления фармацевтических средств, требующих специальной защиты от брутальной среды (ампулирование в токе азота, углекислого газа, водяного пара и т.д.), либо в качестве пропеллентов и среды в новейшей фармацевтической форме — аэрозольных баллонов, также в остальных ингаляционных лекарствах. Обычно в качестве пропеллентов используют вещества, отвечающие ряду твердых требований: они не должны быть жаркими, ядовитыми, должны быть инертными в отношении фармацевтических компонент, тары и т.д. Сиим требованиям в большей степени отвечают фторхлорпроизводные углеводородов — так именуемые фреоны. Из их более нередко используются трихлорметан, дихлордифторметан, хлортрифторметан, трифторметан и т.д.
нужно направить внимание на то, что применяемые в качестве пропеллентов аэрозольных упаковок вышеперечисленные фторхлоруглеводороды в физиологическом и фармакологическом отношении не являются равнодушными субстанциями.
Необыкновенную группу газообразных веществ составляют газы, созданные для так именуемой прохладной, либо газовой, стерилизации. Некие из их — формальдегид, двуокись серы, известные много десятилетий, вследствие хим злости не получили широкого распространения. В истинное время главными средствами «прохладной» стерилизации являются окись этилена и бета-пропполактон. (хим стерилизация базирована на способах хим действия на главные актуальные функции микроогрганизмов — алкилировании актуально принципиальных ферментов микробной клеточки, содержащих сульфгидрильные, карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы.)
Окись этилена при комнатной температуре представляет собой газ. В чистом виде он огневзрывоопасен. Обычно употребляют его в консистенции с двуокисью углерода и фреонами. Окись этилена просто просачивается в материалы пластмасс и фармацевтические порошки. Стерилизация окисью этилена ведется при температуре около 550 C в течение 6 — 24 ч. Стерилизующая концентрация окиси этилена 450 — 1250 мг/л. Для поражения к примеру, фреонами) осуществляется в автоклавах специальной конструкции. Более рекомендуемыми режимами прохладной стерилизации окисью этилена являются:
концентрация окиси этилена — 550 мг/л
температура стерилизации — 500 С
относительная влажность в камере — 40 %
время стерилизации — 5 ч
либо:
концентрация окиси этилена — 830 мг/л
температура стерилизации — 500 C
относительная влажность в камере — 60 %
время стерилизации — 2 ч
В связи с нехороший десорбцией окиси этилена из стерилизуемых объектов рекомендуется опосля окончания стерилизации подвергать их долговременному проветриванию. Проветривание составляет 22 — 72 ч. Рекомендовано также использовать для десорбции этилена неоднократное вакуумирование.
Бета-пропиолактон — жидкость, при комнатной температуре не огнеопасна. Владеет мощным антибактериальным свойством. Стерилизацию бета-пропиолактоном ведут при температуре 240 С около 2 ч. Стерилизующая концентрация бета-пропиолактона 2 — 4 мг/л. Прохладная стерилизация является неподменной при обеспложивании упаковок из пластмасс и остальных материалов, созданных для разового внедрения.
Следует возлагать, что этот метод стерилизации материала тары, упаковки и почти всех жестких и сыпучих медикаментов займет подабающее пространство и в аптечной практике. Это в особенности нужно в связи с широким внедрением пластмассовых упаковок и материалов для расфасовки и отпуска фармацевтических средств в критериях аптек. Обеспложивание пластмассовых материалов никакими иными методами, которыми в истинное время располагают аптеки, фактически нереально из-за конфигурации физико-химических параметров полимеров под воздействием нагревания, облучения либо внедрения ультразвука. [1]
3. Вспомогательные вещества в технологии эмульсий
В качестве вспомогательных веществ в эмульсиях употребляются эмульгаторы.
3.1. Эмульгаторы
О ценности эмульгаторов судят по тому, какую степень дисперсности они способны придать диспергируемой воды и какое для этого требуется малое их количество, полностью достаточное для покрытия адсорбционным слоем всей поверхности дисперсной фазы. Немаловажное значение при оценке эмульгаторов имеют также их доступность, размер ресурсов и стоимость. Очевидно, эмульгаторы должны быть фармакологически безобидны.
При изготовлении аптечных эмульсий, назначаемых вовнутрь (эмульсии М/В), наибольшее применение в качестве эмульгаторов отыскали гидрофильные вещества из класса ВМС. Большая часть их являются природными субстанциями (камеди, слизи, пектин, белки и т.д.). Употребляют также некие синтетические и полусинтетические ВМС (твины, спаны и др.). Все эти эмульгаторы по особенностям строения могут быть разбиты на три группы: ионогенные эмульгаторы, неионогенные и амфолиты. [11]
3.1.1. Ионогенные эмульгаторы
Ионогенные эмульгаторы представляют собой: анионные либо катионные ПВ. 1-ые, диссоциируя в воде, образуют негативно заряженные, 2-ые — положительно заряженные ионы. Обычные эмульгаторы этих групп — мыла (анионные ПАВ) и четырехзамещенные основания (катионные ПАВ) — рассматриваются при описании линиментов и мазей, в каких они находят основное применение.
Для изготовления аптечных эмульсий в особенности обширно употребляются камеди. Используются также пектиновые и слизистые вещества. По собственной природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, так как они все представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и остальных полиуроновых кислот. В связи с сиим не исключена возможность, что в высочайшем эмульгирующем эффекте этих веществ, кроме адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электронный слой образующийся на поверхности капелек в итоге ионизации присутствующих ионогенных групп.
Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки различаются высочайшей упругостью и прочностью.
Аравийская камедь (Gummi arabicum), гуммиарабик. Является ввезенным продуктом. Добывается из нескольких видов африканских акаций. Наилучшие сорта — слегка желтые, полупрозрачные кусочки. Худшие сорта очень покрашены и содержат загрязнения (куски земли, ветвей, коры и др.). Аравийская камедь растворяется в двойном количестве воды медлительно, но вполне, образуя густую клейкую жидкость. Это более издавна используемый эмульгатор для изготовления аптечных эмульсий. Эффективность эмульгирования зависит от сорта камеди. Наилучшие сорта дают высокодисперсные эмульсии, содержащие до 64 % шариков поперечником 2,5 мкм. На 10 частей масла берется 5 частей камеди.
Абрикосовая камедь (Gummi armeniaca). Камедь выступает из надрезов и трещинок стволов и ветвей абрикосовых деревьев. В огромных количествах заготавливается в Средней Азии. Официальный продукт представляет собой желтые либо желтоватые, твердые, хрупкие, просвечивающие кусочки с раковистым изломом. Является всеполноценным аналогом гуммиарабика, потому что вполне растворим в воде и дает совсем белоснежный порошек. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.
Трагакант (Gummi Tragacanthae). Высокоэффективный эмульгатор. На 20 г масла можно брать 2 г трагаканта в узком порошке. Применяется изредка, потому что вкус< этих эмульсий припоминает вкус< начальных масел. Весьма неплохим является сочетание траганта с гуммиарабиком. Это наистарейшем в лекарственной практике непростой (комбинированный) эмульгатор, дающий высокодисперсные и стойкие эмульсии.
Растительные слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в итоге «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (к примеру, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника либо корнях алтея и межклеточного вещества (у водных растений). Разбухая в воде, слизь образует вязкие смеси. А именно, слизь салепа владеет достаточной эмульгирующей способностью.
Слизь салепа (Mucilago Salep). Слизь салепа (клубней ятрышника) характеризуется высочайшей стабилизирующей способностью. Для эмульгирования 10 г масла требуется всего 1 г салепа, за ранее преобразованного в слизь.
Пектиновые вещества. Пектиновые вещества обширно всераспространены в растениях: в овощах, плодах, листьях, семенах и корнях. Они входят в состав клеточных стен, склеивая примыкающие клеточки меж собой. Одним из соответствующих параметров пектиновых веществ является их высочайшая желатинирующая способность. Пектиновые вещества — высокомолекулярные полимерные вещества. Их структурная база — отчасти этерифицированная метиловым спиртом полигалактуроновая кислота.
Пектин (Pectinum). Продукт, используемый в пищевой индустрии, испытывался в качестве аптечного эмульгатора еще в 1933 г. А.Л. Каталхерманом. Для снижения очень активной желатинизирующей возможности пектин целесообразнее употреблять в сочетании с абрикосовой камедью (1:1).
3.1.2. Неиногенные эмульгаторы
Неионогенные ПАВ — вещества, молекулы которых неспособны к диссоциации. Их дифильные молекулы в качестве полярных групп, обусловливающих их растворимость, содержат обычно гидроксильные либо эфирные группы.
Современный каталог неионогенных эмульгаторов очень значителен. В главном они находят применение при производстве линиментов и мазей.
Крахмал. Крахмал в виде клейстера оказался хорошим стабилизатором аптечных эмульсий.
Крахмальный клейстер (Mucilago Amyli). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г
Крахмала в виде клейстера. Огромную часть сухой массы крахмалов (97,3 — 98,9 %) составляет полисахариды крахмала, другие — примеси: белковые вещества (0,28 — 1,5 %), клетчатка (0,2 — 0,69 %) и зольные вещества (0,30 — 0,62 %). В крахмалах, приобретенных из злаков, найдены маленькие количества высших жирных кислот и 2-глицеринофосфорная кислота. Клейстеризация снаружи выражается в сильном набухании крахмальных зернышек, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.
Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу, молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но различаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гпдроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, владеющие высочайшей стабилизирующей способностью.
Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации; растворима в воде.
Карбоксилметилцеллюлоза является эфиром целлюлозы и гликолевой кислоты. Применяется в виде натриевой соли (натрий-карбоксиметилцеллюлоза), так как сама карбоксиметилцеллюлоза в воде нерастворима.
Метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза для изготовления аптечных эмульсий употребляются в виде 1-2 % смесей.
Твины и спаны. Синтетические производные сорбитана. Используются в количестве 5- 10 % к большой массе эмульсии. В фармакологическом отношении они безобидны.
Эмульгатор Т-2. Диэфир триглицерина. Воскоподобная, жесткая (при 20 %С) желтоватого либо светло-коричневого цвета. Получают этерификацией тримера глицерина предельными жирными кислотами с 16-18 атомами углерода (либо лишь стеариновой кислотой) при температуре 2000 С.
В качестве общего положения следует указать, что эмульгирующее действие неионогенных ПАВ тем эффективнее, чем лучше сбалансированы полярные и неполярные части молекулы эмульгатора меж обеими фазами эмульсии. Это означает, что дифильная молекула (если эмульгатор неплохой) обязана владеть сродством как к полярным, так и неполярным средам. Лишь при условии сбалансированности молекулы эмульгатора будут находиться на межфазной поверхности, а не будут растворяться в большей степени в какой-либо одной из фаз.
Молекулы эмульгатора Т-2 можно отнести к отлично равновесным, так как для получения 100 мл устойчивой 10 % эмульсии его расходуется всего 1,5 г. правило сбалансированности распространяется и на ионогенные эмульгаторы. В этом случае сбалансированность определяется, с одной стороны, длиной углеводородной цепи, с иной — сродством ионогенной группы в воде.
3.1.3. Амфотерные эмульгаторы
Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения. Белковые молекулы как продукты конденсации аминокислот содержат главные группы NH2 и кислотные COOH. Благодаря этому они способны диссоциировать и по кислому, и по основному типу зависимо от pH среды.
Желатоза (Gelatosa). Продукт неполного гидролиза желатина с водой в соотношении 1:2 в автоклаве в течении 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при таковой обработке теряет способность желатинироваться, сохраняя эмульгирующую способность. Желатоза неплохого свойства равноценна гуммиарабику. Эмульсии с желатозой являются подходящей средой для развития микробов, а поэтому стремительно портятся, в особенности в летнее время.
Казеин, казеинат натрия, сухое молоко. Казеин дает высокодисперсные эмульсии. Казеин выделяется из казеиногена — белка молока, содержит 23,3 % глутаминовой кислоты, много лейцина (9,7 %), серина (7,7 %), лизина (7,6 %), тирозина (6,7 %), валина (6,5 %) и аспарагиновой кислоты (6,1 %). В качестве эмульгатора быть может применен также сухой молочный порошок, которым можно эмульгировать масло в соотношении 1:1. В сухом молоке находятся белки — казеиноген (фосфопротеид) и молочные — альбумин и глобулин. Амфолиты, а именно фосфатиды растительного и звериного происхождения, употребляются не только лишь в фармации, да и очень обширно в пищевой индустрии. [7]
Пример эмульсии:
Rp.: Emulsi oleosi 150,0
Mentholi 1,0
Phenylii salicylatis 2,0
Misce. Da.
Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в денек.
Возьми: Эмульсии масляной 150,0
Ментола 1,0
Фенилсалицилата 2,0
Смешай. Выдай.
Обозначь: По 1 столовой ложке 3 раза в денек.
Разработка фармацевтической формы: выписана водянистая фармацевтическая форма для внутреннего внедрения, представляющая собой комбинированную систему, состоящую из масляной эмульсии с жирорастворимым фармацевтическим веществом и суспензии гидрофобного вещества — фенилсалицилата.
При отсутствии указания в рецепте количества и наименования масла масляные эмульсии готовят в соотношении 1:10 с внедрением персикового, оливкового либо подсолнечного масел. Для изготовления эмульсии следует отвесить 15 г масла персикового, желатозы 8,0, ментола 1,0. воды для изготовления первичной эмульсии следует отмерить 12 мл, для разбавления первичной эмульсии — 114 мл. Для изготовления суспензионной фазы следует отвесить 2 г фенилсалицилата и 1 г желатозы. В ступку помещают 8 г желатозы, туда же отмеривают 12 мл воды чистой, дают постоять 3 — 5 мин до образования гидрозоля. В фарфоровую чашечку отвешивают 15 г масла персикового и растворяют в нем 1 г ментола при нагревании (40 — 450С) на водяной бане. Потом добавляют по каплям к гидрозолю желатозы раствор ментола в масле и эмульгируют до соответствующего потрескивания, что свидетельствует о образовании первичной эмульсии. Инспектируют готовность первичной эмульсии и равномерно, при перемешивании разводят первичную эмульсию рассчитанным количеством воды (114 мл). Эмульсию переносят в подставку (в случае необходимости процеживают).
В ступке растирают фенилсалицилат (труднопорошкуемое гидрофобное вещество) в присутствии 20 капель спирта (10 капель на 1,0 вещества), потом добавляют 1 г желатозы и приблизительно 1,5 г готовой эмульсии и диспергируют до получения гидрофильной оболочки вокруг фенилсалицилата. Изготовление первичной эмульсии в2 — 3 приема смывают готовой эмульсией в отпускной флакон из оранжевого стекла. Массу эмульсии доводят до номинальной. Флакон укупоривают плотно пластмассовой пробкой с навинчивающей крышкой. Оформляют этикеткой «Внутреннее», предупредительными надписями: «Хранить в холодном, защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать», «Сберегать от деток», наклеивают номер рецепта. [2]
4. Вспомогательные вещества в технологии эмульсионных мазей
В качестве вспомогательных веществ при изготовлении эмульсионных мазевых основ также употребляются эмульгаторы.
4.1. Эмульсионные мазевые базы
Эмульсионные базы дают возможность вводить фармацевтические вещества как в водную, так и в масляную фазы. Это делает вероятным изготовление мазей комбинированного типа и разной трудности по составу фармацевтических средств.
4.1.1. Эмульсионные базы типа В/М
Индивидуальностью производства эмульсионных мазевых основ типа В/М будет то, что оно быть может завершенным, т.е. аква фаза уже заэмульгирована, либо тормознуть на стадии сплавления жирной фазы с эмульгатором. Во 2-м случае выходит безводный полуфабрикат — корпус будущей мази, владеющий способностью при необходимость инкорпорировать обусловленное способностью эмульгатора количества аква фазы с образованием эмульсии типа В/М. Эти типичные консистентные полуфабрикаты ряд исследователей относят к особенному классу мазевых основ, называя их «абсорбционными».
В качестве эмульгаторов употребляются маслорастворимые ионогенные и неионогенные ПАВ. Посреди ионогенных эмульгаторов превалирует группа анионактивные ПАВ, при этом в главном мыла.
Эмульгаторы — поливалентные мыла. Многовалентные железные мыла в состоянии создавать высокодисперсные эмульсии типа В/М с высочайшим содержанием воды (до 70 %) в качестве дисперсной фазы. Это свойство многовалентных железных мыл и было положено в базу работ ВНИИФ с эмульсионными мазевыми основами. ВНИИФ рекомендовал в качестве эмульгатора цинковое мыло комплекса жирных кислот растительного мыла — эмульгатор №1. В отдельные прописи мазей (ихтиоловая) заместо цинкового мыла заходит кальциевое мыло — эмульгатор №2. В конце концов, для получения эмульгатора не неотклонимы растительные масла. С равным фуррором можно употреблять смоляные кислоты (канифоль) — эмульгатор №3.
Существенно обширнее для изготовления эмульсионных мазевых основ используют эмульгаторы неионогенного нрава. В их ассортимент входят: высокомолекулярные алифатические спирты и их производные, высокомолекулярные циклические спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара.
Эмульгаторы — высшие жирные спирты и их производные. Ценными компонентами мазевых основ, нашедшими обширное применение, являются продукты омыления спермацета: цетиловый спирт C16H33OH и стеариловый спирт C18H37OH. 1-ый плавится при 500 C, 2-ой — при 59 0 C. Оба являются неплохими эмульгаторами. Мазевые базы, содержащие их в количестве 5 — 10 %, способны инкорпорировать значимые количества аква жидкостей (до 50 %), образуя эмульсии типа В/М.
Основным источником высокомолекулярных спиртов является кашалотовый жир, в каком главными являются цетиловый и олеиновый спирты. В туловищном жире их содержится до 90 %, в полостном — выше 70 %. Еще в 1951 г. П.С. Угрюмовым и В.И. Федоровым предложен эмульгатор №1 ВНИХФИ, состоящий из сплава 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира и 85 частей вольных жирных кислот кашалотового жира. Эмульгатор ВНИХФИ №1 является официнальным и вводятся в количестве 10 — 20 %.