Учебная работа. Аэродисперсные системы с лекарственными веществами
Вступление
Аэрозоли представляют собой аэродисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и вольными жесткими либо редчайшими частичками дисперсной фазы. Традиционными примерами аэрозолей служат туман, дым, пыль.
С старых времен аэрозоли использовались в медицине в виде ингаляций для профилактики и исцеления болезней дыхательных путей. Поначалу они имели вид обыденных паров и дыма, которые образуются при сжигании различных лекарсвенных растительных материалов. Позже стали применяться ингаляции естественных летучих веществ. Посреди XIX столетия для получения аэрозолей начали применять диспергирующие агенты: сжатый воздух, аква пар, а со временем центрифугирование и ультразвук.
Термин «Аэрозоль» относится к всем аэродисперсным системам независимо от размера частиц дисперсной фазы. В мед практике находят применение не только лишь высокодисперсные аэрозоли (0,1-0,5 мкм), да и низковато (25—100 мкм) и грубодисперсные (250—400 мкм).
Хим термин «Аэрозоль» время от времени некорректно употребляется для обозначения специального вида упаковки, в какой находится сжатый и сжиженный газ, применяемый для распыления (вытеснения, эвакуации) продукта, который помещается в данной для нас упаковке.
С лекарственной точки зрения «Аэрозоль» представляет собой форму выпуска готового целебного средства, если одно либо несколько фармацевтических веществ в растворенном, суспендированном ли эмульгированном состоянии помещается в вытесняющем газе, в особом баллоне, закрытом клапано-распыляющим устройством.
1-ые сведения о применении стеклянных и железных сосудов с клапанами, заполненных сжиженным газом (метил- ли этилхлоридом), относятся до 1889 г.
Фармацевтические средства в аэрозольной упаковке комфортны в применении, портативны, малогабаритны. Упаковка защищает лекарственное вещество от разрушающего деяния воды, света и кислорода воздуха, исключает загрязнение продукта и механическое раздражение при нанесении на пораженный участок кожи, дозволяет длительно сохранять его.
Промышленное Создание аэрозолей началось опосля 2-ой мировой войны в США (Соединённые Штаты Америки — государство в Северной Америке). В нашей стране скооперировано в 1960 г. на исследовательском заводе ХНИХФИ выпуском «Ингалипта».
В данное время Аэродисперсные системы с фармацевтическими субстанциями обширно используют не только лишь для исцеления органов дыхания, да и для нанесения целебного состава на кожу, слизистые оболочки, раны, ожоги.
Глава 1. Черта аэрозольных фармацевтических форм
1.1 История сотворения
Аэрозоли (от греч. «аёr» — воздух и «zol» — раствор нем. от лат. sо1utiо — раствор) — мелкие капельки воды либо твердые частички, взвешенные в газообразной среде.
1-ое применение упаковок под давлением относится к концу XVII в., когда в продаже начали появляться газированные консистенции. Российский химик М. С. цвет (1872—1919 гг.) воспользовался своим приспособлением для получения аэрозольной струи. 1-ые патенты на устройства для получения аэрозоля выданы в Норвегии и США (Соединённые Штаты Америки — время 2-ой мировой войны америкосы запатентовали упаковки под давлением, так именуемые «бог-бомб», содержащие консистенции фторводородов, хлорводородов и инсектицидов.
В истинное время во всех отраслях производства употребляется принцип аэрозольной упаковки для распыления жидкостей, порошков, пен, паст, кремов и др. Значительную долю посреди их занимают препараты санитарно-гигиенического предназначения: шампуни, средства для поражения бытовых насекомых, репелленты, дезодоранты, Косметические средства, ветеринарные препараты.
В нашей стране аэрозоли, входящие в ассортимент бытовой химии, выпускаются с 1959 г. Промышленное Создание лекарственных аэрозолей в первый раз скооперировано в Украине на опытнейшем заводе ГНЦЛС. В 1969 г. была выпущена 1-ая промышленная партия продукта «Ингалипт». В следующие годы Создание аэрозолей освоено на заводах «Стома» и фирме «Здоровье» (г. Харьков). Главный разраб данной группы препаратов — лаборатория мед аэрозолей ГНЦЛС (управляющий — проф. Г. С. Башура), где создано около 20 аэрозольных препаратов («Ливиан», «Каметон», «Камфомен», «Гипозоль» и др.) и заложены базы предстоящего их совершенствования.
термин «аэрозоль» относится ко всем аэродисперсным системам, если их разглядывать исходя из убеждений физической химии. По технологии, аэрозоль это лечущее средство, находящееся в герметичном баллоне под давлением. А с мед точки зрения — метод внедрения лекарства, действие которого проявляется в диспергированном состоянии.
Широкая популярность внедрения лекарственных аэрозолей в мед практике определяется до этого всего их высочайшей терапевтической эффективностью, удобством внедрения и экономичностью.
1.2 Достоинства и недочеты аэрозолей
Достоинства аэрозольной фармацевтической формы:
· Применение аэрозолей комфортно, эстетично, гигиенично.
· Обеспечивается четкая доза лекарства при использовании дозирующих устройств.
· Приводит к резвому терапевтическому эффекту при сравнимо малых издержек фармацевтических веществ.
· Аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение фармацевтического продукта снаружи.
· Аэрозольный баллон защищает продукт от высыхания, деяния света и воды.
· В протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерильность.
· При большенном числе манипуляций сокращается количество обслуживающего персонала.
Аэрозолям присущи некие недочеты:
· сравнимо высочайшая стоимость;
· возможность взрыва баллона при ударе либо действии высочайшей температуры;
· загрязнение воздуха помещения фармацевтическими продуктами и пропеллентами при манипуляциях.
Но невзирая на недочеты, применение аэрозолей в мед практике считается прогрессивным.
1.3 Черта и систематизация аэрозолей
Начальными субстанциями для изготовления аэрозольных фармацевтических средств служат разные препараты и вспомогательные вещества, дозволяющие выдавать их из упаковки в разных формах, в согласовании с их предназначением (на кожу, вовнутрь, ректально, вагинально). В связи с сиим Г. С. Башура и Я. И. Хаджай дали точное определение аэрозолям как фармацевтической форме, разработали единую терминологию и систематизацию всех видов аэрозолей и способов их внедрения в мед практике.
Фармацевтические аэрозоли разделяются на лекарственные и мед.
Лекарственные аэрозоли — готовая фармацевтическая форма, состоящая из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной смеси, способного при помощи пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят фармацевтические, вспомогательные вещества и один либо несколько пропеллентов.
По предназначению лекарственные аэрозоли систематизируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, стоматологические, проктологические, гинекологические, офтальмологические, специального предназначения (диагностические, перевязочные, кровоостанавливающие и др.).
Мед аэрозоли — аэрозоли 1-го либо нескольких фармацевтических препаратов в виде жестких либо водянистых частиц, приобретенные при помощи особых стационарных установок и предназначенные, основным образом, для ингаляционного введения.
Глава 2. Устройства и вспомогательные материалы при изготовлениии аэрозолей
2.1 Баллоны
Для перевода фармацевтических веществ в аэрозольное состояние употребляются упаковки, работающие под давлением, именуемые баллонами.
Схема, устройства аэрозольной упаковки приведена на рис. 1. Она состоит из баллона, клапана и содержимого в виде раствора, суспензии либо эмульсии фармацевтического продукта и пропеллента, герметически закрытого клапаном с распылительной головкой. Подача содержимого из баллона делается по сифонной трубке к отверстию штока клапана при помощи пропеллента. В случае внедрения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного газа давление в баллоне остается неизменным, пока в нем будет находиться хотя бы одна капля водянистого пропеллента.
Зависимо от материала, из которого сделаны баллоны, их подразделяют на несколько групп: железные, стеклянные, пластмассовые и комбинированные. Любой вид баллонов имеет недочеты и достоинства. При их использовании учитывают в главном стоимость, наличие материалов для их производства, также возможность упаковки тех либо других товаров.
Вместимость упаковок быть может различной: от 3 мл до 3 л, не считая стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл.
Железные баллоны изготавливают почаще всего из алюминия, внутреннюю поверхность которых покрывают защитными лаками, применяя разные полимерные материалы, противокоррозионные лаки либо сополимеры. Большая часть фармацевтических веществ и почти все парфюмерно-косметические продукты не могут быть внесены в железные баллоны. Для упаковки этих веществ должны употребляться наиболее инертные материалы.
Стеклянные баллоны изготавливают из нейтрального стекла марки НС-1 и НС-2, сверху покрывая их защитной полимерной оболочкой. При изготовлении стеклянных баллонов нужно учесть два главных условия: баллоны должны выдерживать внутреннее давление, оказываемое пропеллентом (не наименее 20 кгс/см2) и должны владеть прочностью на удар. Для обеспечения сохранности воззвания со стеклянными аэрозольными баллонами их покрывают эластичными пленками. В случае разрущения осколки баллона удерживаются оболочкой.
Не считая того, стеклянные баллоны должны владеть хим и тепловой стойкостью, не иметь внутреннего напряжения стекла, иметь равномерную толщину стен, дна и иметь минимум плоских поверхностей.
За рубежом применяется большенный ассортимент пластмассовых баллонов из полипропилена, нейлона, целофана, полиформальдегида, дельрина, целкона и др. Но невзирая на целый ряд преимуществ, пластмассы владеют проницаемостью для неких веществ и пропеллентов и плохо сохраняют свою форму при весьма большенном внутреннем давлении.
В крайние годы почти всеми фирмами предлагаются аэрозольные упаковки, не содержащие пропеллентов. Выдача содержимого происходит сжатым воздухом при помощи микронасоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до 5 атм. Мелкозернистую струю в таковых вариантах получают при сочетании высочайшего гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого употребляют лазерные технологии).
В истинное время стоимость таковых упаковок высока и их применение экономически отлично не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высочайшим содержанием жестких веществ, пленкообразующих препаратов, пен и остальных подобные насосы непригодны.
2.2 Клапанно-распылительные устройства
Предназначение аэрозоля, состояние содержимого баллона, его смесь, состав и путь введения требуют внедрения разных, в любом случае строго определенных типов клапанно-распы- лительных систем. Клапан аэрозольной упаковки должен обеспечивать ее плотность при давлении в баллоне до 20 кгс/см2 и эвакуацию продукта из баллона.
Имеется весьма много конструкций клапанных устройств. Их систематизируют по трем признакам:
1. по принципу деяния,
2. по способу крепления на баллоне,
3. по предназначению.
По принципу деяния их систематизируют на группы:
· пружинные, действующие при нажатии на распылительную головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на разовые и неоднократные; непрерывные и дозирующие);
· качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку;
· клапаны с винтообразным вентилем.
По способу крепления на баллоне:
· закрепляющиеся в обычном отверстии баллона методом разжима вертикальных стен корпуса клапана под бортик горловины баллона особым цанговым устройством (для железных баллонов);
· закрепляющиеся на горловине баллона методом завальцовки корпуса клапана либо капсулы на особых стенах (для стеклянных и пластмассовых баллонов);
· клапаны, навинчивающиеся на горловину сосуда (для больших баллонов неоднократного использования).
По предназначению:
· обычные для водянистых товаров;
· для пен;
· для вязких товаров;
· для порошков и суспензий;
· клапаны специального предназначения;
· дозирующие клапаны.
Российскей лекарственной индустрией выпускаются четыре типа клапанов (рис. 2) и девять типов распылителей и насадок к ним (рис. 3). Их подразделяют на: распылители для ингаляций 1, для исцеления астмы 2, для суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки — стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др.
2.3 Пропелленты
Принципиальное давление. Эти газы именуются пропеллентами.
Пропелленты систематизируют по величине давления насыщенных паров, по агрегатному состоянию при обычных критериях и по хим природе.
Зависимо от давления насыщенных паров их делят на две группы: главные, способные создавать без помощи других давление не наименее 2 атм, и вспомогательные — создающие давление наименее 1 атм. По агрегатному состоянию они разделяются на три группы:
1. сжиженные газы:
· фторорганические соединения (хладоны либо фреоны);
· углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изобутан);
· хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.);
2. сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота, двуокись углерода);
3. легколетучие органические растворители (метиленхлорид, этиленхлорид и др.).
В технологии лекарственных аэрозолей почаще всего используются сжиженные газы — хладоны-11, -12, -114. Это газообразные либо водянистые вещества, отлично растворимые в органических растворителях и почти всех маслах, фактически нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных консистенций с воздухом и относительно химически инертные. Более всераспространенными в большинстве государств мира числятся фреон-11 (CCl3F) и фреон-12 (CCl2F2), применяющиеся как хладагенты в холодильниках.
продукт аэрозоль фармацевтический упаковка
Глава 3. Виды аэрозольных систем
3.1 Двухфазные аэрозольные системы
В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в газообразном и водянистом состоянии. В случае, если экстракт образует с водянистым пропеллентом раствор, аэрозольную систему именуют двухфазной. Газовая среда в баллоне состоит из паров пропеллента и сжатого газа и летучих компонент аэрозольного концентрата.
давление газовой фазы пропеллента распространяется в одинаковой мере на все внутренние стены упаковки. Выдача содержимого происходит в том случае, если атмосферное давление будет ниже внутреннего давления в баллоне. При выдаче сжиженный пропеллент стремительно испаряется и вызывает распыление продукта в виде мелких капелек, тумана либо пены.
Для большинства систем используются растворители: спирт этиловый, жирные и растительные масла, этилацетат, ацетон. Если в качестве пропеллента в аэрозольной системе употребляют сжатый газ, в качестве растворителей могут применяться вода, глицерин, гликоли, полиэтиленоксиды и др.
Потому зависимо от растворителей концентраты- смеси разделяются на: водные, спиртовые, водно-спиртовые и неводные. Примером аэрозолей-растворов могут служить препараты «Ингалипт», «Каметон», «Камфомен», «Эфатин» и др.
Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы из упаковки в виде раствора с следующим образованием пленки, в виде пены либо крема.
В мировой практике понятно огромное количество пленкообразующих аэрозолей. Их используют в гинекологии, ветеринарии, педиатрии, отоларингологии, дерматологии. В аэрозольном баллоне пленкообразующего продукта обычно находится раствор полимера, фармацевтического вещества, пластификатора и пропеллента, при распылении которых на поверхности кожи либо ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) появляется быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка.
В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ используют сополимеры типа винилпирролидона с виниладетатом, ацетобутират целлюлозы, поливинилпирролидон и др. Для неводных пленкообразующих систем используют, к примеру, сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты, измененный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную смолу, метакриловую смолу, ацетат-бутират целлюлозы, полиметакрилаты, акрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты, разные хирургические клеи на базе эфиров цианакриловой кислоты, желатино-резорциновый клей и остальные вещества, которые при наличии воды полимеризуются. Их используют для склеивания кожи, стен слизистых желудка, кишечного тракта, почек, печени, легких и остальных органов.
Вещества, применяющиеся в качестве пленкообразователей, не должны раздражать кожу и быть ядовитыми. Образующаяся пленка обязана быть непроницаемой для микробов, эластичной, крепкой, иметь высшую степень адгезии, владеть выраженными бактериостатическими качествами; не обязана владеть резким либо противным запахом.
К преимуществам пленкообразующих составов относятся: изоляция покоробленной поверхности от инфицирования и тканей одежки пострадавшего, экономия времени при массовой обработке нездоровых, удобство, простота и легкость внедрения.
3.2 Трехфазные аэрозольные системы
Большая часть лекарственных аэрозолей представляет собой системы, в каких концентрат-раствор, смесь либо суспензия не смешиваются с водянистым пропеллентом, и в баллоне находятся три отдельные фазы: газообразная, жесткая и водянистая (см. рис. 1).
Существенное количество составов, выпускаемых в нашей стране и за рубежом, представляют собой эмульсионные системы и выдаются в виде пен. Они состоят из аква фазы, содержащей поверхностно-активные вещества (ПАВ) и заэмульгированный пропеллент. Концентрация пропеллента в их колеблется от 3,5 до 89%, а для большинства пен она составляет 10—20%.
В качестве эмульгаторов для аэрозольных эмульсий, как и для обыденных, используются самые разные ПАВ. В силу присущих им физико-химических параметров они, в сочетании с пропеллентами, образуют пены.
Пенные препараты обширно используют в почти всех областях медицины. В гинекологии — для исцеления воспаления матки, для личной гигиены дам и в качестве противозачаточных средств, также препаратов, предупреждающих венерические работоспособности»>заболевания.
В проктологии пенные препараты показаны как действенные средства при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и строения и разнообразной химической природы), антитоксины, антигены, сосудосужающие, кровоостанавливающие, гистаминные, седативные, противоревматические средства.
К аэрозолям трехфазных систем относятся и аэрозоли- суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием жесткой фазы, нерастворимой в водянистом аэрозольном концентрате. Пропеллент быть может включен либо в дисперсную фазу, либо в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.
Трудности при разработке суспензионных аэрозолей встречаются из-за агрегации пылеобразных частиц, рекристаллизации и осаждения их на стенах аэрозольного баллона, зависимо от этого меняется свойство распыла, эффективность его при нанесении на поверхность, нарушается точность дозы фармацевтического средства при его применении и др.
В истинное время суспензионные аэрозоли употребляются в мед практике весьма обширно. к примеру, аэрозоли «Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент» и др.
Как достоинства данной для нас группы препаратов можно именовать: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде, фармацевтические вещества имеют выраженный пролонгированный эффект, длительность их деяния можно регулировать методом конфигурации величины частиц.
Главный недочет суспензий в аэрозольных упаковках — их термодинамическая неустойчивость. Со временем все без исключения суспензии расслаиваются, потому главными качествами следует именовать дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) стойкости.
Глава 4. разработка производства разных аэрозольных систем
4.1 Систематизация аэрозольных систем
Аэрозоли состоят из нелетучих (1-го либо нескольких) компонент и летучего пропеллента. Действующее вещество, как правило, либо растворено, либо диспергировано в растворителе.
Потому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке технологии изготовления хотимой композиции нелетучего и летучего компонент.
Зависимо от степени смешиваемости компонент главный рецептуры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на:
· аэрозоли-растворы,
· пены в аэрозольной упаковке,
· аэрозоли-суспензии,
· комбинированные системы.
4.2 Аэрозоли-растворы
В аэрозолях-растворах активное вещество растворено либо в пропелленте либо в сорастворителе, отлично смешивающимся с пропеллентом. Опосля выдачи содержимого из баллона пропеллент испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом виде либо растворенном в сорастворителе.
При изготовлении аэрозольных концентратов употребляют самые разные по своим свойствам хим соединения и их консистенции. Почаще всего экстракт состоит из нескольких личных веществ. Они должны быть определенной вязкости, совместимыми с пропеллентом, устойчивы к действию низких и больших температур и не должны вести взаимодействие с деталями аэрозольной упаковки. В качестве сорастворителей лучше использовать неполярные вещества, так как даже малые количества воды могут вызвать гидролиз неких пропеллентов, что приводит к выделению хлористого водорода, разложению активных веществ и коррозии аэрозольных баллонов.
Создание аэрозолей-растворов состоит из нескольких стадий: изготовление раствора активного компонента (концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей, фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, наполнение баллонов пропеллентом, проверка их на крепкость и плотность, стандартизация, оформление упаковки для следующей транспортировки.
Концентраты-растворы приготовляются, как и обыденные смеси фармацевтических веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой. Для освобождения смесей от примесей их отстаивают, фильтруют либо центрифугируют.
Если концентраты-растворы получают при помощи вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, чистку — под давлением. В случае внедрения летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию — под давлением. В состав аэрозольных систем могут заходить стабилизаторы и консерванты. Стандартизацию концентратов-растворов проводят с учетом процентного содержания работающих веществ либо по плотности раствора.
Решающий фактор в технологии аэрозолей-растворов — давление снутри баллона, контролем которого может служить численная черта неких физико-химических параметров: полнота выдачи содержимого из баллона, его дисперсность, также растворимость пропеллента в концентрате. Чем больше способность аэрозольного концентрата к растворению пропеллента, тем ниже давление в аэрозольном баллоне.
Растворимость пропеллентов в аква средах можно повысить не только лишь введением сорастворителей, отлично сочетающихся с ними, да и за счет ПАВ, которые могут солюбилизировать их в процессе смешивания. Чем больше способность раствора ПАВ к солюбилизации хладона, тем ниже давление снутри упаковки указывает смесь их паров (рис. 4).
Степень солюбилизации, устойчивость приобретенных систем и их главные физико-химические характеристики обоснованы видом пропеллента и типом ПАВ (табл. 1).
4.3 Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен
Существенное количество аэрозольных составов выдают в виде пен эмульсионные системы.
Пена лишена ряда недочетов, присущих иным фармацевтическим формам. Она обеспечивает экономное дозирование, лучше контактирует со слизистой, присваивает лекарству пролонгированное действие. Под воздействием температуры тела пена возрастает в объеме, заполняет все вольные места и каналы в прямой кишке либо во влагалище. Установлено, что пена может передвигаться в проксимальном направлении и в течение 4-х ч обеспечивать высшую концентрацию фармацевтического вещества.
Для получения пенообразующих аэрозолей нужны действенные пенообразователи, в малых концентрациях обеспечивающие получение обильной пены.
Устойчивость пен зависит от почти всех причин, главные из их: концентрация пенообразователя, наличие электролита, рН среды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие добавок.
Пены, приобретенные из аэрозольных упаковок, оценивают по последующим показателям: наружный вид пены, тип выдачи ее из упаковки (плавная, прерывающаяся, гулкая), стабильность и время жизни, упругие характеристики пены, высушиваемость в процентах во времени, ее смачивающие характеристики, плотность, вязкость и дисперсность. Пены подразделяют на три класса: водные, водно- спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость типа гликолей либо минерального масла.
Беря во внимание различные терапевтические и физико-химические характеристики фармацевтических веществ, нужно иметь достаточный набор разных основ и ПАВ для сотворения более рациональной рецептуры пенных аэрозольных препаратов.
Водные пены. Водные пены представляют самую огромную группу препаратов в аэрозольных упаковках. Они состоят из аква фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При выдаче водянистый пропеллент бурно вскипает и образует пену. Концентрация пропеллента в аква пенах быть может от 3,5 до 89% и зависит от типа пропеллента. Более нередко используют хладон-114,- хладон-12, их консистенции (40:60), пореже хладон-142, -152. Хладон-11 в аква аэрозольных системах не применяется в связи с его легкой гидролизуемостью в присутствии воды.
Водноспиртовые пены. Класс пен представляет собой систему, состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропеллента в таковых соотношениях, в каких они взаиморастворимы.
При изготовлении водноспиртовых пен пенообразователь должен быть отчасти растворим в системе вода—спирт и вполне в системе вода—спирт—пропеллент.
Неводные пены. Этот класс пен дозволяет вводить в состав ингредиенты, чувствительные к влаге. характеристики их можно изменять зависимо от типа и концентрации ПАВ, пропеллента и неводной фазы.
В неводных пенах непрерывной фазой служат минеральные либо растительные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеистые, плотные, наиболее однородны по размеру пузырьков газа, в неких вариантах по смеси они приближаются к кремам.
Смесь пропеллента и масла существенно влияет на давление снутри баллона, понижая его, потому для обеспечения полной эвакуации содержимого из баллона подбор пропеллента играет решающую роль.
4.4 Аэрозоли-суспензии
Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием жесткой фазы, нерастворимой в водянистом аэрозольном концентрате, именуются аэрозолями-суспензиями.
В аэрозолях-суспензиях пропеллент быть может включен в дисперсную фазу либо в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.
Главные причины, действующие на свойство аэрозолей-суспензий: физико-химические характеристики веществ, входящих в состав аэрозолей; соотношения меж компонентами наполнителя; конструктивные индивидуальности аэрозольной упаковки; температурные условия эксплуатации баллонов.
В аэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные в хим отношении, что сводит до минимума процессы взаимодействия и увеличивает устойчивость при хранении. Некие аэрозоли-суспензии могут сохраняться долгое время и не уступают длительности хранения активного вещества в сухом виде.
Как достоинства препаратов в виде аэрозолей-суспензий можно именовать последующие: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде; выраженный пролонгированный эффект; регулирования деяния методом конфигурации величины частиц.
Главный недочет аэрозолей-суспензий — термодинамическая неустойчивость, их естественное состояние. С течением времени все суспензии расслаиваются, потому главными чертами данных систем являются дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) стойкости.
На стабильность суспейзий также влияют удельный вес и вязкость водянистой фазы.
С целью увеличения агрегативной и кинетической стойкости суспензий используются разные технологические приемы и способы.
Более действенный метод стабилизации аэрозолей- суспензий — понижение поверхностного натяжения на границе образующих суспензию фаз методом прибавления поверхностно-активных веществ. В качестве таковых веществ добавляют спирты жирного ряда, некие сложные эфиры, препятствующие слипанию частиц и сразу смазывающие клапанную систему. Используют время от времени и сорастворители для пропеллента (минеральные масла, неионогенные ПАВ, гликоли).
В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные; суспендированные в хладонах, они могут создавать агрегаты.
На агрегацию частиц оказывает действие материал упаковки. Меньшее агрегирование частиц происходит в железных упаковках, наибольшее — в стеклянных аэрозольных баллонах.
Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен превосходить 40—50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей лучший эффект получен при величине частиц 5—10 мкм. При всем этом концентрация порошка обязана быть не наиболее 10%. Порошок не должен быть гидрофобным, потому что с течением времени частички его будут возрастать в размерах.
Глава 5. Индивидуальности технологии производства препаратов, находящихся под давлением
5.1 Изготовка аэрозольных баллонов
Создание аэрозольных баллонов обязано быть сосредоточено на одном спец предприятии, изготавливающем баллоны, клапанно-распылительные системы, где проводится подготовка пропеллентов либо их консистенций, концентратов, делается наполнение аэрозольных баллонов и контроль их свойства (рис. 5).
Создание дюралевых моноблочных баллонов осуществляется методом формовки их из плоских заготовок на прессах ударного типа, а формирование горловины баллона делается на особых многошпиндельных конусообразующих автоматах.
При всем этом производится 12 — 14 и наиболее операций зависимо от поперечника баллона.
Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального бороси- ликатного стекла НС-1 либо НС-2 на автоматических высокопроизводительных стеклоформующих машинках. процесс их производства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с температурным максимумом 640—650 °С, для устранения либо ослабления остаточных внутренних напряжений стекла.
Опосля формировки стеклянные баллоны покрывают полиэтиленовым либо поливинилхлоридным защитным покрытием.
Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают способом вакуумформовки (моноблочные) либо литья под давлением (двухдетальные) на формовочных либо литьевых машинках.
Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах по переработке пластмасс.
5.2 методы заполнения баллонов пропеллентом
Создание хладонов (пропеллентов) скооперировано на хим предприятиях; на лекарственные они поступают в огромных количествах в особых емкостях.
Изготовление консистенций сжиженных пропеллентов и подача их на линию заполнения оцениваются как сложные и специальные операции для производства, требующие особенных критерий и оборудования, работающего под давлением.
способы наполнения аэрозольных баллонов пропеллентами:
· наполнение под давлением;
· низкотемпературный метод, либо «прохладное наполнение»;
· способ заполнения сжатыми газами;
· способ заполнения растворимыми сжатыми газами.
Главный при производстве аэрозолей — способ заполнения под давлением. Принцип его состоит в том, что в заполненные продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается под давлением пропеллент.
Для заполнения аэрозольных баллонов имеется огромное число разных автоматических установок и линий, производительность которых быть может от 2 до 20 млн аэрозолей в год. Технологическая линия содержит в себе все операции, приведенные на рис. 6.
Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машинку 1, где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся. Опосля этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию заполнения. С целью сглаживания производительности автоматов баллоны поначалу попадают на стол-накопитель 3, а потом по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки 5 его стерильным сжатым воздухом.
Дальше автоматическое дозирующее устройство 6 заполняет баллон концентратом, опосля чего же из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1 — 2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент теснит воздух, находящийся в баллоне. Дальше баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться 2-мя методами: при помощи разжимных цанг либо закаткой методом вращения роликов вокруг горловины баллона.
Опосля этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в их пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного либо линейного типа.
Опосля наполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на крепкость и плотность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °С в течение 15 — 20 мин (для стеклянных баллонов) либо 5 — 10 мин (для железных баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается завышенное давление, и они либо взрываются, либо выделяют пропеллент, что просто приметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным методом. Некие полосы производства аэрозолей снабжены особыми сенсорами с газовыми анализаторами, которые контролируют малые количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматом.
Дальше баллоны по сборочному потоку поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются опосля воды, а потом проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматом.
Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа при помощи манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматом 13. Опосля этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка свойства которых осуществляется на особом автоматическом устройстве. При помощи ориентирующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и остальные данные). Опосля этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая аннотацию по применению. Потом упаковывают в транспортную тару и обандероливают.
5.3 Стандартизация и условия хранения препаратов в аэрозольных упаковках
Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в согласовании с НТД на данный продукт. нужно отметить, что свойство аэрозольных препаратов зависит от почти всех причин и просит особенной формы контроля, потому что опосля укупорки баллона нереально внести конфигурации в состав продукта.
Стандартизация аэрозолей содержит в себе несколько видов контроля: органолептический, физико-химический, хим и био контроль (при содержании в составе сердечных гликозидов и др.).
Внутреннее давление в аэрозольной упаковке обязано соответствовать требованиям личной статьи. Его определяют манометром, класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на крепкость и плотность. Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле
где g = g1 — g3 масса консистенции в баллоне, г;
g1 — масса всей упаковки с содержимым, г;
g2 — масса баллона с остатком продукта, г;
g3 — масса пустой упаковки, г.
Определение средней массы продукта в одной дозе вычисляют по формуле
где п — число нажатий, обозначенное в личной статье.
Отклонение в дозе допускается не наиболее ±20%, если нет остальных указаний в личных статьях.
Высококачественные и количественные характеристики контролируются способами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля.
Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специальные условия по сопоставлению с существующими правилами, принятыми для остальных фармацевтических форм. Следует соблюдать обозначенные на упаковке и в технической документации условия хранения (избегать ударов, действия прямых солнечных лучей и высочайшей температуры).
Аэрозоли упаковывают в крепкие древесные ящики, если продукт владеет завышенной воспламеняемостью, для наименее небезопасных препаратов допускается транспортная тара из картона.
5.4 Новейшие аэрозольные упаковки
В связи с продолжающейся дискуссией о вредном воздействии фторуглеводородных пропеллентов в аэрозольных упаковках на окружающую среду и вероятным воспрещением этих пропеллентов ведутся интенсивные разработки других упаковок. работы ориентированы на создание безобидных агентов-вытеснителей (пропеллентов), разработку новейших способов распыления, улучшение имеющихся конструкций аэрозольных упаковок и др.
В истинное время обусловилось четыре таковых направления:
· обыденные аэрозольные упаковки с пропеллентами, не содержащими фтора: насыщенные парафиновые углеводороды метанового ряда (пропан, бутан, изобутан) и сжатые газы (азот, закись азота, двуокись углерода и др.);
· двухкамерные баллоны, в каких пропеллент разделен от продукта и не поступает в окружающую среду;
· упаковки с механическим распылителем насосного типа;
· сжимаемые полимерные и остальные баллоны.
Насыщенные парафиновые углеводороды по сопоставлению с хладонами размеренны в аква средах и легче воды, потому их прибыльно использовать для распыления препаратов на аква базе. Благодаря маленький плотности пропана и бутана для наполнения аэрозольного баллона их требуется существенно меньше, чем хладона. Но горючесть этих сжиженных газов не дозволяет им конкурировать в продуктах на базе органических растворителей.
Сжатые газы различаются от сжиженных не только лишь агрегатным состоянием, да и качествами. давление сжатых газов существенно меньше зависит от температуры. Но давление в баллоне по мере расходования товаров падает, что может привести к неполному израсходованию содержимого. Сжатые газы обычно фактически нерастворимы либо различаются очень ограниченной растворимостью. Потому в крайние годы проводятся исследовательские работы в области увеличения растворимости сжатых газов.
количество сжатого газа, нужного для выдавливания содержимого упаковки, некординально. Потому такие упаковки весьма чувствительны к утечке газа, вызванной или недостаточной плотностью, или неосмотрительным воззванием. Для устранения данного недочета разработаны аэрозольные упаковки с разветвленными либо опрокидывающимися сифонными трубками, предотвращающими выдачу продукта в перевернутом положении.
Пропелленты данной для нас группы не горючи, дешевы, не оказывают брутального воздействия на железные и полимерные материалы.
В области сотворения разных аэрозольных упаковок все большее распространение получает новенькая упаковка, получившая заглавие «барьерной». Продукт в ней разделен от пропеллента барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт меж ними, что резко расширяет способности упаковки, потому что исключаются хим взаимодействие меж пропеллентом и продуктом, также поступление пропеллента в атмосферу.
Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки производятся в разных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутренним мешочком и др. количество пропеллента в таковых упаковках не достаточно. Но струя, выдаваемая из таковых упаковок, недостаточно дисперсна. Для увеличения дисперсности подбирают маловязкие рецептуры, уменьшают проходные сечения отверстий и каналов клапанов либо вводят весьма малые количества пропеллента в продукт.
Вероятной другой аэрозольной упаковкой является тара, снабженная микронасосом (механическим пульверизатором). Пульверизатор в виде маленького поршневого насоса, работающего от нажатия пальцем, навинчивается на горловину баллона (почаще всего стеклянного). Мелкозернистую струю в таковых вариантах получают при сочетании высочайшего гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходным сечением клапанов (для этого используют лазерные технологии).
В истинное время стоимость таковых упаковок высока и их применение экономически отлично не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высочайшим содержанием жестких веществ, пленкообразующих препаратов, пен и остальных высоковязких систем подобные насосы непригодны. Сжимаемые баллоны изготавливают из эластичных полимеров (полиолефинов, акрилонитрила, полиэфира, полиуретановых и остальных смол). Принцип работы их основан на действии мускульной силы сжатия такового баллона и выдавливании продукта через сопло с малым сечением. Такие упаковки — самые дешевенькие, но они требуют значимых усилий для приведения их в действие и создают грубодисперсные аэрозоли.
Всем перечисленным упаковкам присущ один общий недочет — невозможность заслуги достаточного внутреннего давления, сопоставимого с давлением, создаваемым обыкновенными аэрозольными упаковками со сжиженными пропеллентами.
Глава 6. Практическая часть
6.1 Черта продукта «Ингалипт»
Состав и форма выпуска:
Ингалипт — комбинированный продукт состава:
1. Главные вещества
· норсульфазол растворимый — 0,75 г,
· стрептоцид растворимый — 0,75 г,
· тимол — 0,015 г,
· масло эвкалиптовое — 0,015 г,
· масло мятное — 0,015 г,
2. Вспомогательные вещества
· спирт этиловый 95% — 1,8 г,
· глицерин — 2,1 г,
· сахар — 1,5 г,
· твин-80 — 0,9 г,
· вода дистиллированная — до 30 мл.
· азот I либо II — 0,3-0,42 г.
Жидкость, находящаяся в стеклянном баллоне с клапаном под давлением 5,5-6,0 атмосфер сжатого азота (0,3-0,4 г газа). Выпускают аэрозоль во флаконах ёмкостью 80 мл, содержащих 30 мл Ингалипта.
Производители
1. АО «Стома», г. Харьков, Украина
2. ООО «Фармацевтична компанія «Здоров’є», г. Харьков, Украина
3. ООО «Микрофарм», г. Харьков, Украина
Целительные характеристики
Ингалипт оказывает антивосполительное и антисептическое (противомикробное) действие.
Показания к применению продукта Ингалипт
Заразно-воспалительные поражения верхних дыхательных путей и носоглотки, поражения слизистой оболочки полости рта: тонзиллиты, ларингиты, фарингиты, острые и рецидивирующие афтозные стоматиты и язвенные стоматиты.
Правила внедрения
Перед применением с флакона снимают предохранительный колпачок и надевают на стержень клапана приложенный распылитель. Вольный конец распылителя вводят в рот и жмут на головку в течение 1-2 секунд. Распылитель снимают, продувают и помещают в стакан с незапятанной водой. Перед орошением рот следует прополоскать тёплой кипячёной водой; с поражённых участков полости рта (язв, эрозий) нужно стерильным ватным тампоном осторожно снять налёт. Орошение продуктам проводят 3-4 раза в день. Ингалипт следует задерживать в полости рта в течение 5-7 минут. Исцеление проводят под наблюдением доктора.
Побочные явления
Вероятны тошнота (тягостное ощущение в подложечной области и глотке), рвота (рефлекторное извержение содержимого желудка), связанные с заглатыванием продукта.
Противопоказания к применению
Ингалипт противопоказан при завышенной персональной чувствительности к стрептоциду, сульфаниламидам и эфирным маслам.
Беременность и лактация
Нет данных.
Взаимодействие с алкоголем
Нет данных; продукт содержит этиловый спирт.
Особенные указания
Флакон следует беречь от механических повреждений.
Условия хранения
Хранить при температуре от 3° до 35° C. Срок годности продукта Ингалипт — 1 год.
6.2 Блок-схема технологического процесса производства
количество упаковок (n) = 2350 шт
Емкость одной упаковки (V) = 30 мл
С2 = V * n
Общий размер готового продукта (С2) = 2350 * 30 = 70500 мл = 70,5 л
Расходный коэфициент (Кроз) = 1,025
Кроз = С1 / С2
С1 = С2 * Кроз
Общий размер начального сырья (С1) = 70,5 * 1,025 = 72,26 л
С5 = С1 — С2
Производственные утраты (С5) = 72,26 — 70,5 = 1,76 л
з = (С2 / С1) * 100 %
Выход продукта (з) = (70,5 / 72,26) * 100 = 97,56 %
о = (С5 / С1) * 100 %
Утраты сырья (о) = (1,76 / 72,26) * 100 = 2,44 %
С1 = 72,26 л
С2 = 70,50 л
С5 = 1,76 л
з = 97,56 %
о = 2,44 %
Кроз = 1,025
Взято
Получено
Сырье — 72,26 л
Готовая продукция — 70,50 л
Производственные утраты — 1,76 л
Всего — 72,26 л
Всего — 72,26 л
6.4 Рабочая пропись
потребности сырья на один флакон:
Стрептоцид
0,75 г
Норсульфазол
0,75 г
Масло мяты
0,015 г
Масло эвкалипта
0,015 г
Тимол
0,015 г
Спирт
1,8 мл
Глицерин
2,1 г
Твин-80
0,9 г
Сахар
1,5 г
Вода
до 30 мл
Всего
30 мл
количество сахара = (1,5 / 30) * 100 = 5 % потому нужно учитывать КУО
КУО сахара = 0,63
количество стрептоцида = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %
Количество норсульфазола = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %
Количество стрептоцида и норсульфазола по 2,5 % тому КУО не учитываем
количество спирта подано в мл, потому нужно учитывать плотность спирта
с = 0,885
количество азоту в общий размер не учитываем, так как он вноситься раздельно в любой баллон
Рассчитываем количество воды:
Размер воды = 30 — (1,8 * 0,885) — (1,5 * 0,63) — 2,1 — 0,9 = 24,46 мл
Проводим рассчеты к рабочей прописи:
Масса стрептоцида = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг
Масса норсульфазола = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг
Масса масла мяты = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Масса масла эвкалипта = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Масса тимола = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг
Размер спирта = 1,8 * 72,26 / 30 = 4,335 л
Масса глицерина = 2,1 * 72,26 / 30 = 5,058 кг
Масса сахара = 1,5 * 72,26 / 30 = 3,613 кг
Масса твина-80 = 0,9 * 72,26 / 30 = 2,168 кг
Масса воды = 24,46 * 72,26 / 30 = 58,922 л
Рабочая пропись:
Стрептоцид 1,806 кг
Норсульфазол 1,806 кг
Масло мяты перечной 0,036 кг
Масло эвкалипта 0,036 кг
Тимол 0,036 кг
Спирт этиловый 70% 4,335 л
Глицерин 5,058 кг
Сахар-рафинад 3,613 кг
Твин-80 2,168 кг
Вода очищенная 58,922 л
————————————————-
Всего 72,26 л
Выводы
Аэрозоли как форма внедрения различных фармацевтических веществ имеет много плюсов. Основное из их состоит в высочайшей дисперсности и легкой подвижности частиц дисперсной фазы — причин, в значимой степени повышающих фармакологическую активность лекарства. При вдыхании аэрозоля лечущее средство не претерпевают тех конфигураций, которые имеют пространство при приеме вовнутрь, другими словами отсутствуют причины воздействия на лечущее средство желудочного и пищеварительного сока с их активными ферментами, барьера печени, утраты лекарства. Аэрозоли имеют также ряд преимуществ перед инъекцией лекарства подкожно, внутримышечно и внутрвенно, до этого всего отсутствующий фактор пространство посреди аэрозольных докторских форм и обширно употребляются в дерматологии и доктора, гинекологии, акушерстве и проктологии. На теоретическом уровне и фактически все работоспособности»>процесс часто перестают играться роль нейтральных веществ — носителей и могут давать самостоятельный терапевтический эффект, но могут действовать и негативно как раздражители.
Самостоятельное поверхность, возможность предоставления помощи в очень ранешний срок опосля ожога, возможность использования в домашней аптечке и др. Отличные результаты получены при фармакологическом испытании российского аэрозольного продукта «Фадезин», что содержит дезинфицирующие и обезболивающие фармацевтические вещества, витамины (группа низкомолекулярных органических соединений относительно простого строения и разнообразной химической природы), рыбий жир.
Сотворен антибиотический аэрозольный продукт «Легратетрин», активными компонентами которого есть левомицетин, грамицидин и тетрациклин. Разработанная разработка получения мазевых аэрозолей с антибиотиками на базе винилина и линетола, также разработка получения суспензионных аэрозолей, которые содержат неомицин и тетрациклин в соединении с кортикостероидами. В данное время изученная возможность включения продигиозана в противоожоговые аэрозольные рецептуры.
Применение аэрозолей в форме пластических пленок существенно упрощает ран от контактной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) из воздуха и инфицирования ее окружающей кожей.
Разработан рецептуры на базе поливинилбутиральйода для обработки операционного поля, также на базе поливинилпиролидона и поливинилбутираля — для закрытия донорских участков и фиксации дерматологического слоя при пластических операциях.
С целью профилактики пиодермии предложенный продукт «Неотизоль», что включает в собственный состав неомицин и образующий на покоробленной поверхности прозрачную пленку. Для защиты кожи, подготовки операционного поля, закрытие операционных швов разработанный аэрозольный продукт «Буметол», в состав которого входят смола БМК-5, фурацилин, линтол, ацетон.
Особыми областями внедрения аэрозольных фармацевтических форм есть гинекология, акушерство и проктология. Часто в этих областях есть те же показания к применению аэрозолей, что в дерматологии и доктора. Наряду сиим аерозоли используются в качестве контрацептивных средств, для борьбы с вагинальними инфекциями при пубератной, послеабортной инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) матки, в случае ендометрита и для гигиены влагалища.
]]>