Загрузка...
Учебная работа. Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме
1 Всепригодный регулятор
1.1 Поиски фармацевтических средств
1.2 Ноотропил и остальные фармацевтические средства
1.3 Структура и хим состав Ивадала
1.4 Механизм деяния
2 Метаболиты ГАМК в организме
2.1 Предполагаемые механизмы деяния: воздействие на систему ГАМК
2.2 Предполагаемые механизмы деяния: воздействие на систему дофамина
2.3 Предполагаемые механизмы деяния: опиоидные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри
2.4 Остальные центральные эффекты ГОМК, изученные в исследовательских работах на звериных
2.5 Воздействие на сон и гормоны роста
2.6 Исцеление наркотической зависимости
2.7 Ненужные эффекты ГОМК
2.8 снятие либо устранение симптомов и проявлений того либо другого работоспособности»>заболевания «>исцеление бутиратных интоксикаций
2.9 Механизмы неожиданного пробуждения
Заключение
Перечень использованных источников
Введение
Человечий мозгу в критических ситуациях, ведется фармакологами издавна. одной из важных удач было открытие гамма-аминомасляной кислоты, «главнокомандующего» тормозными действиями мозга .
В школе нас учат, что нервные клеточки посылают свои «приказы» в виде электронных импульсов. Но волокна, по которым бегут эти импульсы, впрямую не соприкасаются с клеточками, выполняющими «приказы». Меж нервным окончанием и клеткой-исполнительницей лежит место, которое именуется синаптическая щель. пространство же контакта нервного волокна с клеточкой получило наименование синапс. Механизмы передачи и движения нервного импульса до конца не исследованы и являются темой для споров в научном обществе. Но что достоверно понятно — ГАМК И её метаболит ГОМК являются одними из главных нейромедиаторов организма, а их исследование является многообещающим при снятие либо устранение симптомов и лечении ) заболеваний, связанных с нарушением функционирования мозга . Передача нервного импульса похожа на посылку телеграммы: поначалу действует ток, бегущий по нервному волокну, позже готовится «письменное сообщение», которое передается через синаптическую щель при помощи хим веществ, и лишь позже клетка-исполнитель получает «приказ». Нас интересует среднее звено этого процесса — действия в синапсе. В инфы, передающими «приказ». размещены особенные белки, которые захватывают плавающие в синаптической щели передатчики-медиаторы и потом запускают сложные физико-химические процессы в клеточке. Результатом этого быть может огромное количество самых различных реакций в организме. Но в базе всех функций, в том числе и сложной функции центральной нервной системы, лежит тонкое взаимодействие главных действий нервной деятель — возбуждения и торможения. Возбуждение — это состояние активности служащий для передачи в мозг принципиальной для организма информаци»> служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных клеток, когда они вырабатывают и посылают по своим отросткам нервные импульсы, а торможение — состояние имунности к наружным раздражителям.
1-ые, более отлично изученные передатчики нервного импульса — это ацетилхолин и адреналин (см. «Наука и жизнь» № 5, 1991 г.). Они работают, передавая «приказы» от мозга к мускулам, к железам, сердечку, сосудам. Оба медиатора могут обеспечивать как торможение, так и возбуждение. К примеру, ацетилхолин вызывает усиление сокращений мускул кишечного тракта, но замедляет работу сердца. Адреналин вызывает спазмы сосудов, но расслабляет бронхи. В системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных одни нейроны либо даже целые отделы мозга возбуждаются ацетилхолином и адреналином, остальные — тормозятся.
Но эти медиаторы работают лишь в 10% нейронов мозга . А каким же образом обеспечивается понижение общей активности мозга , к примеру сон? Это длительно оставалось неясным. Но ученые подразумевали, что в системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных должны быть вещества, которые обеспечивали бы уменьшение активности нервной системы в целом. И такое всепригодное вещество, вызывающее торможение, через некое время было найдено. Им оказалась гамма-аминомасляная кислота, которую в предстоящем мы будем именовать сокращенно — ГАМК.
Всепригодный регулятор
В первый раз гамма-аминомасляную кислоту нашли в расположенный в головном отделе тела«>мозге Е. Робертс и С. Френкель в 1950 году. Но ее основное свойство открыл в 1963 году британский ученый К. Крневич. Он изучал электронные потенциалы, которые появляются в соответственных участках коры головного мозга при раздражении кожи, также и всех остальных органов эмоций. Исследователь подвел к нейрону, воспроизводящему такие электронные потенциалы, две микропипетки. Одну из их ввел в тело нейрона и через нее регистрировал появление электронного потенциала — возбуждение, а другую оставил снаружи и заполнил веществом ГАМК в жалкой концентрации 10-14М. Когда аминокислота поступала из пипетки к нейрону, она стопроцентно подавляла импульсы в чувствительных клеточках коры головного мозга .
Чуток позже японские исследователи подтвердили эти результаты. Опыты были воспроизведены и создателем статьи. сделалось ясно, что ГАМК может тормозить любые электронные потенциалы как в коре, так и в остальных участках мозга . Это вещество вырабатывается и выделяется конкретно в тех областях мозга , которые несут ответственность за торможение нервной активности. Считается, что ГАМК обеспечивает передачу тормозящих импульсов примерно в 30-50% синапсов клеток мозга .
В мозг кошки (рис. 1), находящейся под наркозом, вводят электрод, к которому прикладывают фильтровальную бумажку, смоченную веществом ГАМК. Опосля раздражения нерва на фронтальной лапе записывают вызванные потенциалы на дисплее осциллографа. Амплитуда потенциала отражает число возбужденных нейронов и их способность к восприятию наружного импульса. При действии физиологическим веществом потенциалы не меняются (график вверху), при поступлении раствора ГАМК равномерно происходит торможение нервных клеток (график понизу).
Рис. 1 Схема опыта, демонстрирующего тормозящее действие палитра аминомасляной кислоты на нервные клеточки
Аминокислота вырабатывается в цитоплазме нервной клеточки, а с приходом импульса выделяется в синаптическую щель. Там особые белки-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри ведут взаимодействие с ГАМК таковым образом, что в мембране клетки-исполнителя открываются поры (Рис.2). Через их вовнутрь клеточки поступают ионы хлора, которые находятся в излишке в межклеточной воды. Проникновение хлора в клеточку и вызывает в ней состояние торможения.
Рис.2 Схема роли ГАМК в торможении импульсов поверхности мембраны накапливаются положительные — клеточка находится в состоянии умеренной деполяризации и готова к возбуждению. При действии активирующего медиатора происходит сглаживание зарядов по обе стороны мембраны — деполяризация, что ведет к возбуждению клеточки.
Тормозной импульс вызывает выработку синаптических пузырьков, которые выходят в синаптическую щель и выбрасывают ГАМК. Молекулы ГАМК соединяются с сенсорами, каналы в мембране открываются, и ионы хлора выходят в протоплазму, увеличивая отрицательный заряд снутри клеточки и разность потенциалов на мембране. В итоге обыденное возбуждение клеточки становится неосуществимым и возникает состояние торможения. Продукт пикротоксин препятствует сиим действиям, воздействуя на каналы в мембране клетки-исполнителя.
Было показано, что торможение может происходить или вследствие воздействия сторонних раздражителей на текущую деятельность (наружное, бесспорное торможение), или вследствие обучения (внутреннее торможение). Внутреннее торможение возникает в структурах головного мозга при повторении всех раздражителей без на биологическом уровне важного подкрепления и выражается в исчезновении периферических реакций (торможение не тождественно утомлению. Оно имеет активную природу. В поведенческом плане природа внутреннего торможения как специфичного нервного процесса проявляется в том, что в случае присоединения тормозного стимула к активирующему этот стимул понижает интенсивность условного рефлекса. Не считая того, заторможенные при повторении неподкрепляемого стимула реакции временно восстанавливаются при изменении критерий опыта, в том числе при изменении интенсивности или времени деяния тормозного раздражителя. Открытие школой Павлова специфичного тормозного процесса, возникающего в итоге обучения, является не наименее базовым достижением нейрофизиологии, чем выявление устройств и закономерностей образования новейших активных форм поведения. Конкретно внутреннее торможение обеспечивает возможность тончайшего приспособления звериных и человека к повсевременно меняющимся условиям наружной среды. Оно описывает выбор более адекватных форм поведения, затормаживая, ограничивая выход возбуждения на периферию, и не только лишь на периферию, да и в сферу сознания, предотвращая тем воплощение бессчетного огромного количества реакций, не соответственных данной ситуации, ненадобных для текущего вида действий и мышления. Внутреннее торможение играет решающую роль в организации правильного общественного поведения человека, в реализации самых различных форм его деятель, от простых бытовых способностей до высших форм творческой активности. Согласно представлению И.П.Павлова, научная деятельность человека заключается в поиске, отборе и закреплении гипотез, соответственных реальности, и в отбрасывании, затормаживании некорректных, неверных умозаключений.
Но ее основное свойство открыл в 1963 году британский ученый К. Крневич. Он изучал электронные потенциалы, которые появляются в соответственных участках коры головного мозга при раздражении кожи, также и всех остальных органов эмоций. Исследователь подвел к нейрону, воспроизводящему такие электронные потенциалы, две микропипетки. Одну из их ввел в тело нейрона и через нее регистрировал появление электронного потенциала — возбуждение, а другую оставил снаружи и заполнил веществом ГАМК в жалкой концентрации 10-14М. Когда аминокислота поступала из пипетки к нейрону, она стопроцентно подавляла импульсы в чувствительных клеточках коры головного мозга .
Чуток позже японские исследователи подтвердили эти результаты. Опыты были воспроизведены и создателем статьи. сделалось ясно, что ГАМК может тормозить любые электронные потенциалы как в коре, так и в остальных участках мозга . Это вещество вырабатывается и выделяется конкретно в тех областях мозга , которые несут ответственность за торможение нервной активности. Считается, что ГАМК обеспечивает передачу тормозящих импульсов примерно в 30-50% синапсов клеток мозга .
Аминокислота вырабатывается в цитоплазме нервной клеточки, а с приходом импульса выделяется в синаптическую щель. Там особые белки-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри ведут взаимодействие с ГАМК таковым образом, что в мембране клетки-исполнителя открываются поры. Через их вовнутрь клеточки поступают ионы хлора, которые находятся в излишке в межклеточной воды. Проникновение хлора в клеточку и вызывает в ней состояние торможения.
Сенсоры ГАМК размещены также и в сосудах, в особенности много их в сосудах мозга . Ученые составили карты, на которых обозначено, в которых частях мозга ГАМК играет роль головного тормозного вещества. Хотя концентрация данной кислоты в различных отделах мозга различна, отыскать ее можно фактически всюду. Когда же подсчитали общее число ее молекул, то оказалось, что расположенный в головном отделе тела»>мозге и какие-то другие функции. Вправду, скоро было установлено, что она является неотклонимым участником почти всех действий: влияет на транспорт и переработку глюкозы, на дыхание клеток, на образование в их припасов энергии, увеличивает устойчивость клеток (и мозга в целом) к кислородному голоданию, активизирует синтез белков. Эти функции нарушаются при неких психологических и неврологических расстройствах, когда расположенный в головном отделе тела»>мозге при старении, травмах и болезнях
Долгое существование грешного круга ведет к появлению неврозов, психозов и депрессии, нарушению сна, памяти и мышления. Стрелки обозначают направление воздействий 1-го состояния на другое и те звенья грешного круга, на которые действуют ноотропные средства
Начался поиск фармацевтических средств, способных повлиять на передачу лет тому вспять научились синтезировать вещества, которые удачно воспроизводили либо настолько же удачно блокировали действие передатчиков нервных (орган животного, служащий для передачи в действие. Эфедрин из растения эфедра воспроизводит, а эрготоксин из маточных рожков спорыньи избавляет действие норадреналина.
Стали находить такие растительные вещества, которые могли бы влиять и на работу ГАМК в работу мозга , но они очень небезопасны, так как даже в весьма малых дозах могут вызывать наисильнейшие мозга , которая управляется иным медиатором — глютаминовой кислотой. Если тормозная система ГАМК блокирована либо нарушена, то активация мозга становится очень мощной, и появляются судороги . Маленькое же понижение работы тормозной системы при недочете ГАМК в организме ведет к бессоннице, беспокойству, тревоге. Восстановление содержания этого вещества, напротив, обеспечивает нормализацию сна, успокоение.
1.1 Поиски фармацевтических средств
1-ое лечущее средство, которое активировало нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри — молекулы, воспринимающие ГАМК, и тем принуждало интенсивно работать тормозную систему, была сама эта кислота в чистом виде. Продукт был получен в Стране восходящего солнца и назван гаммалон. Позже возник буквально таковой же российский продукт, который окрестили аминалон. Хотя оба лекарства употребляются издавна, их целительные эффекты не до конца выяснены. Дело в том, что из-за низкой растворимости в жирах ГАМК практически не поступает из крови в объединённых общим происхождением мозга . Тем не наименее она оказывает на значения не растерял.
Используют аминалон при сосудистых заболеваниях головного мозга (атеросклерозе, гипертонической заболевания), при приобретенной церебральнососудистой дефицитности с нарушением памяти, внимания, речи, головокружениями и головной связанное с настоящим либо возможным повреждением ткани либо описываемое в определениях такового повреждения»> связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения»>болью , при динамических нарушениях мозгового кровообращения , также опосля инфаркта и травм мозга с целью увеличения двигательной и психологической активности нездоровых. Имеются данные о эффективности аминалона при эндогенных депрессиях с доминированием астеноипохондрических явлений и затруднениями интеллектуальной деятель. Продукт может также применяться при спиртных энцефалопатиях, спиртных полиневритах, полоумии. У малышей аминалон используют при отсталости интеллектуального развития с пониженной психологической активностью.
Действие ГАМК в ЦНС ) осуществляется путём её взаимодействия со специфичными ГАМКергическими сенсорами, которые в крайнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме деяния целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, конвульсивных и др.) существенную роль играет их агонистическое либо антагонистическое взаимодействие с ГАМК- сенсорами. Установлена тесноватая связь меж ГАМКергическими и бензодиазепиновыми сенсорами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.
ГАМК была испытана для исцеления эпилепсии. Оказалось, что у 50% нездоровых при всем этом состояние стало лучше, а у неких конвульсивные приступы совсем закончились. Понятно, что ГАМК расширяет сосуды. Но этот эффект навряд ли можно разъяснить воздействием на сосуды.
Фармакологи продолжали учить тормозящее действие ГАМК. Для увеличения скорости прохождения этого вещества в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг . В истинное время фенибут применяется как успокаивающее средство.
Спустя некое время удалось установить: хим перевоплощения ГАМК в тканях мозга приводят к тому, что она утрачивает аминогруппу, которая замещается гидроксилом. Это новое вещество именуется гамма-оксимасляной кислотой. Если его вводят в образованная водянистой соединительной тканью . Состоит из плазмы и форменных частей: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»> образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов»>кровь , оно просто просачивается через барьер в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий из себя малогабаритное скопление служащий для передачи в мозг важной для организма информаци»>нервных и оказывает на него еще наиболее мощное тормозящее действие. Натриевая соль этого вещества (оксибутират натрия) употребляется как средство для наркоза при операциях.
Фармакологи испытали и иной путь улучшения доставки ГАМК в ткани мозга : присоединение к молекуле лекарства какого-нибудь естественного продукта, к примеру витамина . Так в свое время был получен продукт никошпан, действенное средство для расширения сосудов мозга . Это соединение никотиновой кислоты (витамина РР) с всепригодным спазмолитиком (но-шпа). Такое же соединение витамина с ГАМК получило заглавие пикамилон. Как и ожидалось, пикамилон расширяет сосуды мозга и, не считая того, оказывает успокаивающее действие при тревоге, ужасе, завышенной раздражительности, также увеличивает устойчивость к физическим и психологическим перегрузкам. (Удивительно, но у неких людей он оказывает обратное действие: увеличивает раздражительность и вызывает головокружение . естественно, что в этих вариантах продукт отменяется.)
Создание препаратов на базе ГАМК и исследование их воздействия на одной стороны, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, предохранении от конвульсивных действий, формировании чувств, в обеспечении высших функций мозга , таковых, как память и мышление. Иная роль ГАМК состоит в улучшении снабжения мозга нужной энергией, поддержании его стойкости к кислородному голоданию и иным вредным действиям, восстановлении нейронов опосля повреждения.
Новейшие препараты не оправдали всех возлагаемых на их надежд. Было слабенькое, но ясное воздействие ГАМК на функции мозга , приводившее к улучшению умственной деятельности нездоровых, но усиления этого эффекта, но, не удавалось достигнуть. Интуитивно ученые догадывались, что они стоят на пороге открытия. Начался поиск принципно новейших решений.
1.2 Ноотропил и остальные фармацевтические средства
Сначала 60-х годов бельгийские фармакологи получили соединение, которое представляло собой гамма-аминомасляную кислоту, свернутую в кольцо и снабженную некими доп радикалами. доктор К. Джурджеа и его сотрудники установили, что это соединение существенно улучшает память и упрощает процесс обучения, другими словами влияет на высшие умственные функции мозга . Так как по-латыни «мышление и разум» — «noos», а «средство» — «tropos», новое лечущее средство получило заглавие ноотропил. Все следующие лекарства с схожим действием стали называться ноотропными. Вещества данной группы делают лучше интегративные процессы в системы животных, обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков) — центральный отдел нервной системы человека и звериных, память, также увеличивают устойчивость мозга к стрессовым действиям.
Ноотропил выпускается в различных странах мира под наиболее чем 30 наименованиями, что свидетельствует о его необыкновенной популярности (в Рф он известен как пирацетам).
Ивадал — 1-ый в новеньком классе небензодиазепиновых снотворных. Этот химически отличающийся класс — имидазопиридины — владеет неповторимым сочетанием селективности по отношению к рецепторам, способностью сохранять нормальную структуру сна и подходящим профилем фармакокинетических и фармакодинамических параметров
1.3 структура и хим состав Ивадала
Ивадал по собственному хим составу различается от класса бензодиазепиновых (Рис. 4). Действующее вещество-золпидема тартрат-представляет собой кристаллический порошок белоснежного либо фактически белоснежного цвета, равномерно растворимый в воде, спирте и гликоле пропилена. Он имеет молекулярный вес 764,88.
Рис. 4. Структурные формулы Ивадала и неких производных бензодиазепина
1.4 Механизм деяния
Известны три подтипа омега — рецепторов (узнаваемых ранее под заглавием бензодиазепиновых рецепторов). Большая часть бензодиазепиновых снотворных связываются не селективно со всеми 3-мя подтипами рецепторов. В отличие от их, Ивадал является агонистом в большей степени омега-1 рецепторов (25,29). Исследования in vitro проявили, что нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри омега-1, омега-2 и некие омега-3 нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри встречаются по всей центральной нервной системе, хотя омега-3 нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри больше распределены на периферии. Как выяснилось омега-1, омега-2 и омега-3 нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри размещаются на отдельной протеиновой субъединице макромолекулярного комплекса, ответственного за постсинаптическую рецепцию такового нейромедиатора как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и представляют из себя хлоридный ионофор. При всем этом места связывания ГАМК либо ГАМК-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри (ГАМКp) размещаются на остальных протеиновых субъединицах ГАМК-рецепторного комплекса. Омега-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри и сенсоры ГАМК находятся в аллостерическом содействии. Связывание ГАМК с ГАМКp вызывает открытие хлоридного канала для перемещения ионов хлора вовнутрь нейрона. Это приводит к увеличению отрицательного заряда на внутренней стороне клеточки либо гиперполяризации постсинаптической мембраны. Как следствие понижается возбудимость нейрона. Ивадал, связываясь с омега-рецептором увеличивает сродство ГАМК с ГАМК-рецептром , также увеличивает проникновение ионов хлора вовнутрь клеточки средством ГАМК-независимого механизма.
Рис. 5. Гипотетичная модель макромолекулярного ГАМК-рецепторного комплекса и работы канала хлора, схематически изображающая местоположения ГАМК и омега-1 рецепторов
Способность Ивадала селективно связываться с омега-1 сенсорами не является абсолютной, но обязана рассматриваться, как его неповторимая фармакологическая изюминка, в отличие от бензодиазепинов. Такие соответствующие черты Ивадала, как относительное отсутствие миорелаксирующего и противосудорожного деяния, также сохранение стадий глубочайшего сна (стадии 3 и 4), которые выявлены при применении терапевтических доз, объясняются по всей видимости, относительным отсутствием взаимодействия с омега-2 сенсорами.
Не считая того, выделяют группу ноотропных средств со схожим действием, которая достаточно неопределенна. Не считая упомянутых аминолона, натрия оксибутирата, фенибута и пикамилона к ней относят также ацефен, пиритинол, винпоцетин, кавинтон, ницерголин, оротовую кислоту, ксантинол никотинат, женьшень, лимонник и остальные. Крайние препараты присоединены к ноотропным средствам условно, так как не только лишь не относятся к ГАМК-подобным субстанциям, но даже не влияют на ее обмен. Они объединены по одному общему свойству: улучшение памяти и облегчение обучения.
Если разглядывать ноотропное действие таковых препаратов в целом, то можно выделить четыре главных их характеристики (у различных препаратов они выражены в разной степени, что присваивает им определенное своеобразие). Во-1-х, они способны восстанавливать баланс меж возбудительными и тормозными действиями в расположенный в головном отделе тела«>мозге . Во-2-х, эти вещества активизируют обмен и энерго процессы в служащий для передачи в обычно расположенный в головном отделе тела и представляющий собой компактное скопление нервных клеток и их отростков»>мозг принципиальной для организма информаци»>мозг важной для организма информаци) клеточках. В-3-х, увеличивают выносливость нейронов к кислородному голоданию и, в конце концов, расширяют сосуды мозга и избавляют их спазмы. Все это дозволяет сделать лучше работу мозга , дает ему возможность противостоять старению и перегрузкам.
Фармакологи убеждены, что в наиблежайшие годы должны показаться ноотропные средства последующего поколения, которые преобразят жизнь населения земли, освободят его от заболеваний мозга , обеспечат активную старость, также дозволят вылечивать прирожденное полоумие. Пока, невзирая на получение улучшенных аналогов пирацетама, это еще вопросец грядущего
Метаболиты ГАМК в организме
ГОМК — это хим соединение, схожее по структуре на тормозной неромедиатор ГАМК. Предполагается, что ГОМК делает нейромодулирующую функцию в ЦНС , оказывая воздействие на работу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем. ГОМК соответсвует почти всем аспектам нейромодулятора либо нейротрансмиттера она является метаболитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах. При нейрональной деполяризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное место по кальций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяризацию в дофаминергических структурах и понижение выброса дофамина. Но, в гиппокампе и во передней коре ГОМК вызывает деполяризацию, вторичную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата. При метаболизме ГОМК ГАМК опять не появляется.
Считается, что физиологические и фармакологические эффекты ГОМК опосредованы специфичными ГОМК-рецепторами, ГАМКб-рецепторами либо их композицией. Преклинические исследования на мортышках показали, что ГОМК вызывает ступор наподобие транса, сопровождающегося переменами ЭЭГ и гипотермией. При печеночной дефицитности и спиртной интоксикации наблюдается понижение уровня синтеза и деградации ГОМК, что приводит к увеличению концентрации ГОМК в плазме и повышению ее токсичности.
Почти все злоупотребляют ГОМК, посещая ночные клубы и рейвы, в то время как остальные синтезируют ГОМК по рецептам из веба. много и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анаболический эффект. Некие употребляют ГОМК для самолечения при депрессии и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостаточно доказана. Так как наличие ГОМК в спиртных напитках фактически нереально найти, она заполучила репутацию наркотика изнасилований. Сообщается о огромном количестве смертельных случаев, связанных с интоксикацией ГОМК и GBL в США (Соединённые Штаты Америки — признаков завышенного внутричерепного давления следует разглядывать как вероятную передозировку ГОМК и вылечивать соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые исследования для ГОМК.
2.1 Предполагаемые механизмы деяния: воздействие на систему ГАМК
Четкий механизм фармакологического деяния ГОМК остается до конце не изученным. Но, результаты почти всех исследовательских работ разрешают представить возможность присутствия специфичных веб-сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов. Также постулируется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве нейротрансмиттера либо нейромодулятора. Есть подтверждения того, что ГОМК может действовать по ГАМК-независимому механизму. Принципиальным для поликлиники вопросцем остается: как ГОМК работает в границах ГАМК-эргической тормозной системы?.
Поведенческие и биохимические характеристики ГОМК различаются от таких для ГАМК. Одни исследователи подразумевают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные реакции . По данному вопросцу имеются противоречивые данные . По представлениям неких создателей, ГОМК не является прекурсором ГАМК либо ГАМК-агонистом. Тем не наименее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может владеть ограниченной ГАМК-агонистической активностью. одна из теорий подразумевает, что ГАМКб-нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК. По иной теории ГОМК вызывает опосредованное G-белками понижение активности аденилатциклазы. Это воздействие осуществляется через специфичный (хороший от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, связанный с G-протеином .
2.2 Предполагаемые механизмы деяния: воздействие на систему дофамина
ГОМК оказывает массивное тормозное воздействие на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в базальных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре мозга. ГОМК нередко употребляется в нейробиологических исследовательских работах, так как она — одно из немногих веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo. Увидено, что у крыс, анестезированных уретаном, и у пациентов с высочайшим уровнем кальция в плазме развивается феноминальная реакция на ГОМК. В этих вариантах ГОМК провоцирует выброс дофамина.
2.3 Предполагаемые механизмы деяния: опиоидные нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри
ГОМК и морфин владеют схожими клиническим эффектами, включая развития зависимости. Эффекты ГОМК отчасти блокируются введением налоксона. Механизм развития этого парадокса неизвестен. Было высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агонист опиоидных рецепторов, но исследования проявили, что ГОМК не связывается с мю,- дельта- и каппа-опиоидными сенсорами. ГОМК может владеть непрямым антагонизмом, действуя через нервные импульсы По месту расположения и по выполняемым функциям выделяют экстерорецепторы интерорецепторы и пропри энкефалина либо динорфина, но это лишь догадки. Наиболее того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизму, а по дофаминергическому механизму, который заключается в ослаблении тормозного воздействия ГОМК на выброс дофамина в синапсах ЦНС и в гипоталамусе. Дальше происходит понижение секреции норадреналина в гипоталамусе; концентрация серотонина не меняется. Низкие дозы ГОМК могут селективно повлиять на активность катехоламинергических нейронов. В реальный момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мозга человека.
В неких периферических тканях находится высочайшая концентрация ГОМК. Считается, что в критериях недостатка энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и является запасным источником энергии. Понятно, что в критериях стресса концентрация ГОМК в плазме крови увеличивается. Таковым образом, физиологическая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических резервов.
2.5 Воздействие на сон и гормоны роста
Воздействие ГОМК на сон отлично понятно. В течение первых 2-ух часов опосля засыпания наблюдается увеличение секреции гормона роста и удлинение четвертой стадии сна. Бодибилдеры употребляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недолгое увеличение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тиреотропного гормона и метионина не меняются. Фармакокинетика ГОМК была изучена на маленький группе пациентов с нарколепсией. Результаты проявили нелинейную кинетику и ограниченные способности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма дважды за ночь . В разных по достоверности (двойные слепые рандомизированные, один отдельный признак, частое проявление какого-либо одной групп-контролированные) клинических исследовательских работах показано воздействие ГОМК на все фазы сна и обусловлена возможность внедрения ГОМК для исцеления пациентов с нарушениями сна. Препятствием к наиболее широкому применению ГОМК в этом качестве являются разные документы (в США (Соединённые Штаты Америки — исследование по оценке эффективности внедрения диазепама и ГОМК для исцеления синдрома спиртной абстиненции. Показано, что ГОМК резвее купирует проявления данного синдрома, но статистическая оценка различий от диазепама не проводилась. Оба подхода к исцелению были признаны неопасными и отлично переносимыми.
В не слепом мультиценторовом исследовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома спиртной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК раз в день. ГОМК отлично переносилась и не имела суровых побочных эффектов. Наблюдалось сокращение продолжительности синдрома отмены, уменьшение тяги к спиртному. ГОМК существенно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, потливость, тошнота , тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побочный эффект в виде головокружения . Таковым образом, ГОМК может стать принципиальным средством в борьбе с спиртной зависимостью и связанным с нею недозволено с уверенностью признать достоверными.
2.7 Ненужные эффекты ГОМК
Ненужные эффекты ГОМК носят дозозависимый нрав. Сообщается, что преоральный прием 10 мг/кг ГОМК вызывает амнезию и гипотонию. Дозы 20-30 мг/кг вызывают сомноленцию в течение 15 мин, тогда как доза наиболее 50 мг/кг приводит к утраты сознания и к развитию комы. Дозы меньше 10 мг/кг способны вызвать тошноту , иногда и через нос»>рвоту , спутанность сознания и конвульсивные реакции. Также могут наблюдаться подавление дыхания, гипотензия и брадикардия. В течение нескольких недель опосля приема ГОМК может наблюдаться головокружение . Клиника совместного деяния ГОМК и этанола (либо остальных предметов злоупотребления) представляет больший Энтузиазм. Такие композиции характеризуются томными дыхательными расстройствами и нарушениями со стороны ЦНС отмены продолжительностью 3-12 дней, клиника которого характеризуется бессонницей, опаской, тремором. При употреблении ГОМК наблюдается гипотермия и конфигурации ЭЭГ по типу комплексов пик-волна, что разъясняет наличие конвульсивных реакций у употребляющих ГОМК. В исследовательских работах не выявлено корреляции меж гипотермией и судорога, корча — непроизвольное сокращение мышцы) поперечнополосатых скелетных мускул при интоксикации ГОМК. По-видимому, эти феномены развиваются по не зависимым друг от друга механизмам. Клиницистам следует подразумевать, что концентрации ГОМК в плазе меняются в соответствие с циркадными ритмами. В одном исследовании продемонстрировано, что дневной уровень ГОМК в плазме составлял 61% от ночного. Это наблюдение может иметь клиническое значение, так как основная масса пациентов с передозировками ГОМК поступает в стационар в ночное время.
2.8 Исцеление бутиратных интоксикаций
Исцеление интоксикации ГОМК включает меры по поддержанию жизни, так как большая часть эффектов ГОМК (даже в композиции с иными продуктами) нивелируются в течение нескольких часов. Более суровым проявлением интоксикации является подавление дыхание, которое может привести к гипоксии и смертельному финалу. большенный неувязкой в заболевания) пациентов, купивших ГОМК на улице, будет то, что нереально оценить дозу, которую они приняли. Наиболее того, часто пациенты убеждены, что приняли маленькую дозу, хотя в реальности они употребляли наиболее насыщенный продукт. Обоснованность введения налоксона при интоксикации ГОМК спорна. Как сказано выше, налоксон — это опиоидный антагонист, который перекрывает почти все центральные эффекты ГОМК. По нашему опыту мы можем сказать, что почти все употребляют ГОМК вместе с опиоидами, что выявляется токсикологическим скринингом. Так как это достаточно всераспространенная практика, мы советуем употреблять налоксон, тем наиболее что в опытах на звериных были получены отличные результаты.
Так как ГОМК употребляется в схемах исцеления эпилепсии, возникает вопросец о обоснованности, положительных и отрицательных сторонах использования антиконвульсантов в судорога (Спазм, судорога, корча — непроизвольное сокращение судорога (Спазм, судорога, корча — непроизвольное сокращение действие ГОМК на ГАМКб-рецептор. Принципиальным вопросцем для клинициста остается: не ухудшит ли применение антиконвульсанта респираторную депрессию и остальные центральные эффекты ГОМК у человека? Точного ответа в истинное время нет. На теоретическом уровне, бензодиазепины должны усиливать подавление дыхания при интоксикации ГОМК, в то же время внутривенное введение вальпроата одобрено для последующих клинических исследовательских работ и позиционируется как возможная схема исцеления конвульсивного синдрома при интоксикации ГОМК. Диазепам удачно употребляется для исцеления синдрома отмены ГОМК и ГБЛ.
Остальным подходом к для снятия либо устранения симптомов и проявлений работоспособности»>заболевания «>терапии — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений работоспособности»>заболевания) интоксикации ГОМК является применение физостигмина. Ранее ГОМК употребляли в Европе для анестезии. Ее обширное применение было ограничено таковым побочным эффектом, как неспешное просыпание опосля операции. Henderson и Holmes проявили, что внутривенное введение 2 мг физостигмина вызывает резвое, неопасное и устойчивое просыпание анестезированных ГОМК пациентов в течение 2-10 минут. Механизм этого парадокса затрагивает, кроме холинергической, дофаминергическую и ГАМК-ергическую системы. Физостигмин может вызвать холинергический криз, потому употреблять его необходимо с осторожностью. К побочным эффектам относятся тошнота , рвота , гиперсаливация и брадикардия. Следует иметь под рукою атропин, тем наиболее что ГОМК сама вызывает брадикардию. Невзирая на доказанную эффективность физостигмина, его побочные эффекты могут представлять огромную опасность, чем пользу для исцеления передозировки ГОМК. В нашем лазарете мы не советуем применение физостигмина в качестве рутинной процедуры. Он употребляется в неотложной хирургии, когда нужно привести пациента в сознания для неврологического либо хирургического обследования в связи с травмой.
Крайнее замечание по поводу исцеления: почти все пациенты с интоксикацией ГОМК имеют склонность ко неожиданному самостоятельному просыпанию и брутальному поведению. Рекомендуется фиксировать пациентов с подозрением на передозировку ГОМК. иной угрозой неожиданного пробуждения является самопроизвольная экстубация при отсутствии адекватного дыхания.
2.9 Механизмы неожиданного пробуждения
Увлекательной чертой интоксикации ГОМК является самопроизвольно просыпание от комы до обычного уровня сознания, либо даже до гиперактивности. Схожее просыпание наблюдается у пациентов с ишемическим либо геморрагическим инфарктом в бассейне парамедиальных несущий кровь от сердца к органам (артерия — сосуд, несущий кровь от сердца к органам, в отличие от вен по которым области ретикулярной системы. В течение долгого времени у их наблюдаются колебания уровня сознания. При таковых «синдромах пробуждения» могут применяться агонисты дофамина либо амфетамины. Понятно, что есть источники дофамина вне стриальной системы, и в истинное время они картированы гистохимическими способами. Дофаминергические проводящие пути, включающие в себя области медиального таламуса в истинное время не известны. Возможным механизмом комы со неожиданным просыпанием при интоксикации ГОМК быть может временное торможение выброса дофамина в медиальном таламусе, что имеет мощный ингибирующий эффект на дофаминергическую систему в целом. Парамедианный инфаркт может служить моделью для исследования парадокса неожиданного пробуждения, механизмы которого еще предстоит узнать.
Заключение
Механизмы передачи и движения нервного импульса до конца не исследованы и являются темой для споров в научном обществе. Но что достоверно понятно — ГАМК и её метаболит ГОМК являются одними из главных нейромедиаторов организма, а их исследование является многообещающим при системы животных и человека). Остается также открытым вопросец о воздействии фармацевтических веществ на работу ЦНС и понижении токсикологического деяния ГОМК, при его применении.
Население земли стоит на пороге открытия, которое даст возможность не только лишь понять ещё одно свойство организма, да и научиться использовать его во благо для себя. Фармакологи убеждены, что в наиблежайшие годы должны показаться ноотропные средства последующего поколения, которые преобразят жизнь населения земли, освободят его от заболеваний мозга , обеспечат активную старость, также дозволят вылечивать прирожденное полоумие. Пока, невзирая на получение улучшенных аналогов пирацетама, это еще вопросец грядущего
Перечень использованных источников
1. Devashis Majumdar and Sephali Guha. Conformation, electrostatic potential and pharmacophoric pattern of GABA (gamma-aminobutyric acid) and several GABA inhibitors. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 1988, 180, 125- 140. doi:10.1016/0166-1280(88)80084-8
2. Anne-Marie Sapse. Molecular Orbital Calculations for Amino Acids and Peptides. Birkhuser, 2000. ISBN 0817638938.
3. Roth, Robert J.; Cooper, Jack R.; Bloom, Floyd E. (2003). The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press, 416 pages. ISBN 0-19-514008-7.
4. Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (2003). «Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485-90
5. ://www.rcsb.org/pdb
6. ://nauka.relis.ru/08/D08.shtml
7. ://humbio.ru/humbio/default.htm
8. Вековшинина С.В. Функциональное состояние ацетилхолин-зависимых ионнных каналов при раздельном и комбинированном действии дециса и белофоса на нейроны Helix pomatia L.//Совр. пробл. токсикол. —1999. —N 1. С. 43—46.
9. Д.А.Харкевич // Фармакология (учебник). Гэотар-медицина, М., 1999. Часть 111. Личная фармакология. Главы 5-12.
10. К.С.Раевский // Фармакология нейролептиков. М., 1976.
11. Maitre M. The gamma-hydroxybutyrate signalling system in the brain: organization and functional implications.Prog Neurobiol 1997;51(3):337-61.
12. Gamma-hydroxybutyrate use- New York and Texas, 1995-1996. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1997;46(13):281-83.
13. Adverse events associated with ingestion of gamma-butyrolactone-Minnesota, New Mexico, and Texas, 1998-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1999;48(7):137-40.
14. Louagie HK, Verstraete AG, De Soete CJ, Baetens DG, Calle PA. A sudden awakening from near coma after combined intake of gamma-hyroxybutyrate and ethanol. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35(6):591-94.
15. Bourguignon JJ, Schoenfelder A, Schmitt M, Wermuth CG, Hechler V, Charlier B, Maitre M. Analogues of gamma-hydroxybutyric acid. Synthesis and binding studies. J Med Chem 1988;31(5):893-97.
16. Snead OC. Evidence for a G protein-coupled gamma-hydroxybutyric acid receptor. J Neurochem 2000;75(5):1986-96.
17. Hosli L, Hosli E, Lehmann R, Schneider J, Borner M. Action of gamma-hydroxybutyrate and GABA on neurones of cultured rat central nervous system. Neurosci Lett 1983; 37(3):257-60.
18. Feigenbaum JJ, Howard SG. Gamma-hydroxybutyrate is not a GABA agonist. Prog Neurobiol 1996;50(1):1-7.
19. Mathivet P, Bernasconi R. Binding characteristics of gamma-hydroxybutyric acid as a weak but selective GABA B receptor agonist. Eur J Pharmacol 1997;321(1):67-75.
20. Galloway GP, Frederick SL, Staggers FE, Gonzales M, Stalcup SA, Smith DE. Gamma-hydroxybutyrate: an emerging drug of abuse that causes physical dependence. Addiction. 1997;92(1):89-96.
21. Doherty J, Hattox S, Snead O, Roth R. Identification of endogenous gamma-hydroxybutyrate in human and bovine brain and its regional distribution in human, guinea pig, and rhesus monkey brain. J Pharmacol Exp Ther 1978;207(1):130-9.
22. Hedou G, Chasserot-Golaz S, Kemmel V, Gobaille S, Roussel G, Artault JC, et al. Immunohistochemical studies of the localization of neurons containing the enzyme that synthesizes dopamine, GABA, or gamma-hydroxybutyrate in the rat substantia nigra and striatum. J Comp Neurol 2000;426(4):549-60.
23. Howard SG, Feigenbaum JJ. Effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo. A microdialysis study in awake and anaesthetised animals. Biochem Pharmacolo 1997;53(1):103-10.
24. Feigenbaum JJ, Howard SG. Does gamma-hydroxybutyrate inhibit or stimulate central dopamine release? Int J Neurosci.1996;88(1-2):53-69.
25. Madden TE, Johnson SW. Gamma-hydroxybutyrate is a GABA B receptor agonist that increases the potassium conductance in rat ventral tegmental dopamine neurons. J Pharmacol Exp Ther 1998;287(1):261-5.
26. Fiegenbaum JJ, Simantov RG. Lack of effect of gamma-hydroxybutyrate on mu, delta, and kappa opioid receptor binding. Neurosci Lett. 1996;212(1):5-8.
27. Feigenbaum JJ, Howard SG. Naloxone reverses the inhibitory effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo in awake animals: a microdialysis study. Neurosci Lett 1997;224(1):71-4.
28. Schmidt-Mutter C, Gobaille S, Muller C, Maitre M. Prodynorphin and proenkephalin mRNSs are increased in rat brain after acute and chronic administration of gamma-hydroxybutyrate. Neurosci Lett 1999;262(1):65-8.
29. Miguez I, Aldegunde M, Duran R, Veira JA. Effect of low doses of gamma-hydroxybutyric acid on serotonin, noradrenaline, and dopamine concentrations in rat brain areas. Neurochem Res. 1988;13(6):531-3.
30. Mamelak M. Gamma-hydroxybutyrate: An endogenous regulator of energy metabolism. Neurosci Biobehav Rev 1989;13(4):187-198.
31. Mamelak M. Neurodegeneration, sleep, and cerebral energy metabolism: a testable hypothesis. J Geriatr Psychiatry Neurol 1997;10(1):29-32.
32. Van Cauter E, Plat L, Scharf M, Leproult R. Simultaneous stimulation of slow wave sleep and growth hormone secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest 1997;100(3):745-53.
33. Scharf MB, Lai AA, Branigan B, Stover R, Berkowitz DB. Pharmacokinetics of gammahydroxybutyrate (GHB) in narcoleptic patients. Sleep 1998;21(5):507-14.
34. Scharf MB, Hauck M, Stover R, McDannold M, Berkowitz D. Effect of gamma-hydroxybutyrate on pain, fatigue, and the alpha sleep anomaly in patients with fibromyalgia. Preliminary report. J Rheumatol 1998;25(10):1986-
35.Entholzner E, Mielke L, Pichlmeier R, Weber F, Scneck H. EEG changes during sedation with gamma-hydroxybutyric acid. Anesthesist 1995;44(5):345
36. Lammers GJ, Arends J, Declerck AC, Феррари MD, Schouwink G, Troost J. Gamma-hydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16(3):216-20.
37. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Thomas EE, Hiller FC. The effects of gamma-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: A double-blind study. Sleep 1990;13(6): 479-90.
38. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Hiller FC. Efficacy of gamma-hydroxybutyrate versus placebo in treating narcolepsy-cataplexy: double-blind subjective measures. Biol Psychiatry 1989;26(4):329-30.
39. Lapierre O, Montplaisir J, Lamarre M, Bedard MA. The effect of gamma-hydroxybutyrate on nocturnal and diurnal sleep of normal subjects: further considerations on REM sleep-triggering mechanisms. Sleep 1990;13(1):24-30.
40. Mamelak M, Sowden K. The effect of gamma-hydroxybutyrate on the H-reflex: Pilot study. Neurology 1983;33(11):1497-1500.
41. Placement of gamma-butyrolactone in List I of the controlled substances act (21 U.S.C. 802 (34)). Drug Enforcement Administration, Justice. Final Rule. Fed Regist 2000;65(79):21645-7.
42.GHB Slated for FDA Approval in 2001. ://www.ceri.com/GHB2001.htm, accessed May 18, 2001.
]]>